免疫正常患者脑脓肿：最新进展

导读

Micheal Thy等人总结了免疫功能正常的患者脑脓肿的最新诊疗进展，结果发表在2022年6月的Curr Opin Infect Dis上。

PMID: 35665718

DOI: 10.1097/QCO.0000000000000833

研究背景

    脑脓肿是一种少见且严重的局灶性颅内感染，其诊断和治疗具有挑战性。过年几十年，随着流行病学、影像学技术、神经外科手术、微生物学及抗菌药物方面的发展，脑脓肿的诊断和治疗都得到一定程度的改善。本研究回顾了免疫功能正常患者脑脓肿诊治的最新关键点，并进行了系统综述，通过检索Pubmed和Embase上2019/1/1至2021/10/1期间，关键词包含“Cerebral abscess”、“brain abscess”和”epidemiology“、“outcome'的文章。最终检索到918个结果，筛查了期刊主题、摘要后选择大部分研究，无语言限制，排除病例报告和动物研究。

病理和流行病学

    脑脓肿从最初的局部感染性脑炎发展为脓液局部积聚，组织学上通常从内到外分为5层：坏死中心、炎症细胞、巨噬细胞和成纤维细胞围绕形成的血管性包膜、致密胶质层、新生血管层、最外部的星性胶质细胞增生和脑水肿。近期的一项细菌和组织免疫研究指出，脑深部脓肿比表浅脓肿壁更厚，巨噬细胞浸润程度更高。

    脑脓肿的诊疗包括确定病原体、明确原发病，这对病史补充、治疗策略和二级预防有直接影响（表1）。一项截止目前最大的荟萃分析，纳入1970-2013年间共9699例免疫功能正常的脑脓肿患者，结果显示95%以上脑脓肿是由细菌引起。血流播散占比30-40%，主要继发于心内膜炎（13%）、肺部感染（8%）、牙源性感染（5%）。临近部位播散占40-50%，主要继发于中耳炎或乳突炎（33%）、鼻窦炎（10%）、脑膜炎（6%）。一般人群发病率仍较低，估计为0.2-1.9/10万人/每年。男女比例在2：1到3：1，诊断时患者的中位年龄为30-40岁，总体发病率正在增加中，尤其是老年人和免疫功能低下人群。

表1. 脑脓肿的病原体

   最新的一项全国人群研究钠入1982-2016年间丹麦1384例首次诊断脑脓肿患者，其中女性占比37%，总体标准发病率为0.76/10万人/年（95%CI为0.70-0.81），发病率从1982年的0.6/10万/年增加为1988年的0.9/10万人/年，到2010-2016年，发病率为1.5/10万人/年（95%CI为1.26-1.79）。40岁以上以及免疫功能低下患者的发病率增加最为显著。该人群的脓肿发生危险因素分析中，根据风险集抽样选择了人群对照（1:10），并根据年龄、性别、居住区域进行匹配，结果汇总见表2.。最新的研究也表明，牙源性脑脓肿的发病率高于文献报道，成人可高达14%，儿童可达22%。同样ENT（眼耳鼻）区域仍是重要的感染源。

表2. 脑脓肿的主要危险因素   

诊断

    近期研究显示脑脓肿的临床诊断仍具有挑战，尤其是儿科患者。症状表现常没有特异性，可能出现头痛（49-97%）、意识状态改变（28-91%）、发热（32-79%）、局灶性神经功能损害（20-66%）和/或癫痫发作（13-35%）的组合表现，典型的头痛、发热、局灶性神经功能缺损症状三联症只见于20%入院患者，因此可能会延误诊断，只至患者出现颅内高压（ICH）阶段才发现。一旦头颅影像学检查疑诊脑脓肿，应在抗感染立即完善血培养检查，大约1/3患者可能有血培养阳性。脑弓形虫是HIV患者最常见的机会性颅内感染，可导致脑脓肿发生，因此需完善HIV相关检查。

头颅影像学检查

    头颅影像学检查在脑脓肿诊断中2个重要作用：鉴别脑脓肿和其他病因（如恶性肿瘤）、提供感染病因线索来指导治疗。

    脓肿周围强化时，DWI、SWI和MRS时鉴别脑脓肿类型的关键序列。表3.详述了主要脓肿类型的特征，图1.为典型病例。事实上，DWI时诊断脑脓肿的一种有价值的工具，具有较高的敏感性和特异性。化脓性脓肿中心液化导致弥散受限，可能跟脓液较粘以及存在中性粒细胞有关。最近的一项研究表明，培养阳性的脑脓肿的ADC（表观扩散系数）低于培养阴性的脑脓肿，提示ADC与细菌培养菌量间存在相关性。因此，如果是多发病变，应行ADC检查来指导穿刺活检。纵向随访主要针对神经功能影响和潜在的后遗症（如癫痫）。

表3. 主要脑脓肿的特征

图1. 3种脑脓肿的比较

化脓性脑脓肿：a）DWI高信号，b）T1加权增强（CET1W）包膜强化；c）SWI等信号

结核非干酪样肉芽肿伴中心液化，表现为DWI不均匀高信号，SWI上无沉积，d）DWI，e）CET1W，f）SWI。

真菌性脑脓肿表现为弥漫性高信号，周围强化和SWI上中心沉积，g）DWI，h）CET1W，i）SWI

    头颅CT可检测病变但缺乏敏感性和特异性。首先，头颅CT无法识别小的脑部病变，需行MR检查；其次，脑脓肿的形态学表现为低密度环形强化，伴/不伴病灶周围水肿和占位效应，与非感染性疾病难以区分。

    近期的MRI研究显示灌注（动态磁敏感对比成像，DSC）可能有助于区分脑脓肿和恶性病变。相对低脑血容量（rCBV）是脑脓肿的良好指标，而肿瘤通常具有较高的rCBV，反应新生血管生成。然而，脓肿周围的灌注取决于其分期，疾病早期（即脑炎）灌注高于晚期，因后者主要以成纤维细胞浸润为主。

    最近的研究发现，化学交换饱和转移（CEST）MRI检查在形态学研究和MRS检查失败时是非常有潜力的评估诊断方法，这项技术可检测较低浓度的目标底物如酰胺酸，用于检测细菌脓肿周围的蛋白质环或真菌脓肿中的海藻糖含量。对于核素成像，18F氟脱氧葡萄糖（FDG）PET/CT缺乏特异性，CT扫描也是如此。18FDG不仅可被炎症病变摄取，也能被高代谢肿瘤摄取。也有人建议在临床表现和MR特征不一致的情况时行PET/CT检查来评估抗生素疗效。

神经外科手术

    神经影像学的发展使更微创、更精确的神经外科手术成为可能，例如立体定向脓肿穿刺抽吸术。立体定向抽吸已成为脑脓肿管理的基石，既可完善病原学鉴定，又可以抽吸减少脓肿中的微生物负荷。先进的神经外科技术，如微创立体定向抽吸和CT/MR辅助神经导航都已常规开展。最新的内窥镜技术，包括内径潜水技术（EDT）可提高视野能见度，也是一种微创治疗。术中超声引导下穿刺也是一种快速、相对便宜的实时成像工具。抽吸脓肿的可视化有助于脓肿抽吸的成功。除严重脑出血外，很少首选开颅脓肿全切术。脑室外引流适用于脑积水或脑脓肿破入脑室。所有病例中，如果脓肿大小超过1cm则立体定向抽吸有利。对于任何直径≥2.5cm的脑脓肿均应考虑引流，并讨论是否存在破入脑室的风险或细菌/真菌感染。为了提高病原学诊断率，及鉴别诊断用途，应立即完善病原学检查，抽吸10ml直接打入血培养需/厌氧瓶中，最好在1h内送检病原学检查，同时完善组织学、真菌/寄生虫学分析，尤其是怀疑患者免疫功能低下时。        

病原学和抗菌治疗

    约2/3脑脓肿患者具有典型的细菌组织学特征，其中23%是混合菌感染。葡萄球菌是20世界60年代之前最常见的病原体，占1/3以上。后续几项研究表明，近几十年来葡萄球菌性脑脓肿的发病率有所下降，链球菌逐渐占主导。最大的荟萃分析显示最常见的病原体包括链球菌（34%，主要是口腔链球菌）、葡萄球菌（18%，主要是金黄色葡萄球菌）、革兰阴性杆菌（15%，主要是肠杆菌）以及厌氧菌（约占10%）。最近一项来自英国的微生物队列研究证实了主导病原体已从葡萄球菌（占比<10%）变为链球菌。值得注意的是，中间链球菌是主要病原体。只有13%病例鉴出厌氧菌，这可能跟厌氧菌培养困难有关，尤其是样本转运到实验室过程中的时间延迟。

       经典细菌鉴定的方法包括细菌培养、必要时在培养阴性时与16s rDNA扩增子相关的Sanger测序，这种第一代分子生物学技术（Sanger测序）非常适合单一病原体样本，但在多种细菌混合感染时是不足的。新的测序方法“二代测序”（NGS）的出现使更全面探索脑脓肿的病原体成为可能。研究中最常用的技术是基于16S rDNA的二代测序，即16s rDNA基因扩增和目标病原体NGS测序。该技术之所以重要是因为其检测脑脓肿病原谱更广。和传统的培养方法相比，16S rDNA Sanger测序能鉴别更多的菌群分类，不仅包括大部分的口咽菌群和厌氧菌，而且还包括更罕见及苛养菌如拟杆菌和厚壁菌，文献表明可使病原体检测阳性率从传统培养法的66%增加为83%；混合菌感染的脑脓肿的病原体鉴别阳性率从39%升高到62%。宏基因组学（对样本中的DNA的无差别测序）可用于未知病原体诊断（如病毒、真菌、细菌），以及获取微生物的整个序列（如抗生素耐药基因的测定）。

       这些新的更有效的方法，尤其是NGS诊断，可能有助于明确脑脓肿的主要病原体，有利于确定目标抗生素治疗。然而，传统培养中未发现的大量细菌的临床仍有待明确，不能除外NGS标本处理过程中样本污染的可能。

       最新的一项调查显示，在没有随机对照试验的情况下，抗菌药物的管理是基于全球共识，不同的感染科医生对静脉抗菌药物治疗的疗程和口服抗菌药物的使用都存在较大差异。首先，抗生素应尽快启用，血培养采样后立即使用，最好在立体定向抽吸脓肿完善病原学检查后使用；其次，经验治疗应覆盖链球菌、甲氧西林敏感葡萄球菌、厌氧菌和肠杆菌。对于成人社区获得性脑脓肿，最合适的经验抗感染方案是头孢噻肟钠8-12g/d或头孢曲松4g/d同时联合甲硝唑1.5g/d。病原学鉴定结果回报后的降阶梯治疗仍有争议。如果是通过传统培养或16S rDNA扩增子的Sanger测序获得病原体鉴定结果，且脑脓肿的病原体来源口咽部，那么该病原结果可能是不全面的，因此维持原来更广谱的覆盖厌氧菌的抗菌方案更合理。

       而且，降阶梯治疗应考虑药物的中枢神经系统的穿透性。抗生素的理想药代动力学/药效学（PK/PD）参数特征应是小分子量、无电离、低蛋白结合率、亲脂性、在酸性环境中有效（如甲硝唑，不受低pH值影响，是厌氧菌的首选药物），如表4所示。抗生素的脑脊液浓度往往低于血浆浓度，因此通常需要更高的抗生素血浆浓度，从而缩短具有潜在神经毒性药物的疗程，尤其是青霉素类、亚胺培南、头孢吡肟和喹诺酮类药物。最近的药代动力学研究可协助预测抗生素的最佳剂量。使用肠外药物仍是首选，但如果是口服生物利用度高且对病原体敏感有效、依从性不是问题的情况，可以尽早考虑改口服用药。然而，一项探索口服用药非劣效性的随机对照试验仍在进行中。最近一些研究探讨了葡萄球菌感染形成脑脓肿的毒力决定因素。据报道，抗毒力因子的治疗（包括应用抗Hla和SpA的单克隆抗体）可降低小鼠特定金黄色葡萄球菌感染的细菌负荷、缩小脑脓肿（BA）体积。有关抗菌药物疗程，通常建议至少6走，可根据脑脓肿的大小和形态重新评估调整。

表4. 根据AUCcsf/AUC血抗生素在颅内的穿透弥散情况

早期并发症和预后

    脑脓肿的严重程度主要取决于颅内主要急性并发症（包括ICH）、脑室周围脑室炎的发生风险、精神状态改变和/或癫痫发作，这些情况通常需要尽早进入ICU。出现脑疝表现时，可短期使用类固醇激素。最近的荟萃分析表明，使用地塞米松和病死率增加无关。如出现继发性脑膜刺激征合并头痛、神经功能恶化时，需紧急完善头颅影像学检查警惕脓肿破入脑室，出现梗阻性脑积水。近期一项纳入98例脑炎患者的病例系列中，脑炎的主要病因是脑脓肿（29/98，29.6%）。脑炎是脑脓肿的一种严重并发症，院内病死率达30%，60%患者会合并神经系统后遗症。

       虽然不建议对无癫痫病史的患者进行癫痫预防，但对于入院时出现癫痫的患者需注意。根据丹麦一项基于人群的配对队列研究，30天内生存的脑脓肿患者（中位随访时间7.6年，IQR2.2-15.5）中，新发癫痫发生率32%，对照组只有2%；脑脓肿患者1年内、2-5年、6-30年间新发癫痫的危险比分别为155（78.8-304）、37.7（23.0-59.9）和8.92（5.62-14.2）。儿童脑脓肿患者中也得到了相同的记过，其中28%生存患者发生了癫痫，而对照组只有1%，矫正既往的头颅外伤、卒中和恶性肿瘤病史后，危险比为29.6（14.4-60.8）。对于复发感染，最近的研究指出耳鼻喉（ENT）感染的治疗和预防的重要性。

       丹麦基于人群配对的队列研究发现，脑脓肿患者的1年、2-5年、6-30年的病死率分别为21%、16%和27%，而对照组为1%、6%和20%。Charlson合并症指数（CCI）调整后的Cox回归分析显示1年、2-5年、6-30年病死率比值比（OR）分别为17.5（13.9-22.0）、2.61（2.16-3.16）和1.94（1.62-2.31）。除≥80岁患者外，脑脓肿会使患者病死率显著增加，无论患者年龄、性别、有无免疫功能低下。尽管过去几十年患者预后有所改善，但30天、1年病死率仍较高，从7%到21%不等。最近一项回顾性队列研究，调查了韩国2005年5月到2018年12月的脑脓肿患者d，SOFA评分高（OR1.52，95%CI1.21-1.92）、既往存在偏瘫（OR7.65，95%CI 1.85-68.92）、较高CCI评分（OR1.28，95%CI 1.03-1.59）的患者病死率更高。

结论

    观察性研究表明，过去几十年，脑脓肿的整体预后有所改善，但病死率更较高，一些参数可能有助于改善预后，包括筛查常见的危险因素、诊断时完善头颅MR检查，选择合适的神经外科和微生物诊断技术，根据流行病学和PK/PD优化抗菌药物治疗，并对继发并发症进行长期随访。本综述强调了多学科在急性期和长期优化脑脓肿治疗的重要性。然而，在低收入国家，仍缺乏长期、标准化的结果评估数据

 

叶相如

华山医院神经重症医生，目前从事神经重症、气道管理、感染方向的临床及科研工作。