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美国胸科学会（ATS）年会是全球最大最具影响力的国际呼吸领域专业学术会议，今年ATS大会已于2023年5月19-24日在美国华盛顿盛大召开，此次大会共收近1600篇摘要。本文将围绕间质性肺疾病（ILD）的疾病进展流行现状、ILD疾病预后预测以及抗纤维化药物研究进展展开讨论，与您共享本次ATS大会中的精彩内容。INSIGHTS-ILD是一项前瞻性登记研究，纳入德国246例正在接受积极的抗炎、免疫调节和/或抗纤维化治疗的进展性纤维化性间质性肺疾病（PPF）患者，旨在了解PPF患者的真实世界疾病特征。结果如图1所示，最常报告的 ILD疾病类型是：纤维化性特发性间质性肺炎（FIIP或IIP）占21.1%，过敏性肺炎（HP）占25.6%，系统性硬化症相关ILD占12.2%，无法分类的ILD占11.8%，类风湿关节炎相关ILD占12.2%，以及14.2%的其他自身免疫性疾病相关ILD。[1] 
图1. 246例PPF患者中不同疾病类型占比 一项来自巴西的回顾性多中心研究，评估了在诊断时与最常见的纤维化性ILD疾病进展相关的危险因素，纳入400例患者进行最终分析，疾病进展定义为：用力肺活量（FVC）预计值下降≥5%、呼吸困难恶化、CT进展、静息状态血氧饱和度（SpO2）下降≥3%以及需要开始补充氧疗。主要诊断为结缔组织病（CTD）36.8%，慢性HP 31.5%，特发性肺纤维化（IPF）20.5%，未分类8.3%和其他3%。2年后，139例（34.8%）患者出现疾病进展。研究结果如表1，多因素logistic回归分析显示ILD疾病进展的危险因素是：HP暴露史、基线时严重呼吸困难、体格检查时出现Velcro音、静息状态SpO2≤94%。[2]表1. 多因素分析ILD疾病进展的危险因素(n=400)
PPF是指症状、影像学和/或肺部生理功能恶化的纤维化性ILD，需要改进的工具预测未来的疾病进展。数据驱动纹理分析（DTA）是一种深度学习工具，在高分辨率计算机断层扫描（HRCT）上量化肺纤维化的程度，以肺总容积的百分比表示（DTA评分）。假设在纤维化性肺疾病患者中，1年内连续HRCT的DTA评分的变化可预测未来FVC占预计值%的下降，该研究共纳入289例患者进行分析，主要临床诊断为IPF（29%）、自身免疫性疾病相关ILD（25%）和过敏性肺炎（17.2%）。图2为一名具有代表性的患者，从基线到13.5个月，该患者DTA的平均变化为2.2个单位/年，FVC占预计值%的平均变化为-1.9个单位/年。线性回归分析显示，FVC斜率和DTA斜率显著相关（P<0.001）。平均而言，DTA斜率每增加10个单位，FVC占预计值%的斜率变化为-2.6个单位。该研究证实了1年内使用HRCT的DTA评分可预测疾病进展。[3]
图2. 一名代表性患者的DTA和FVC占预计值%的相关性循环尿激酶型纤溶酶原激活物受体蛋白与IPF的严重程度高度相关 尿激酶型纤溶酶原激活物以及其受体（uPA/uPAR）形成细胞外蛋白酶级联，促进基质重塑、生长因子激活和细胞迁移。有数据表明在IPF中，肺成纤维细胞过度表达uPAR，循环uPAR增加与疾病严重程度相关。然而，目前尚不清楚uPAR与IPF严重程度的关系是否比其他蛋白生物标志物更密切，也不清楚抗纤维化治疗是否影响uPAR的表达。来自IPF-PRO登记研究的队列纳入新诊断的817例IPF患者，采用线性回归确定各蛋白与疾病严重程度的相关性以及抗纤维化治疗对uPAR表达的影响。研究表明，在IPF患者中，循环uPAR与疾病严重程度高度相关，效应量大于其他常见蛋白生物标志物，因此循环uPAR可能是反映IPF患者疾病状态的有用指标。另外，抗纤维化治疗对uPAR水平及uPAR与疾病严重程度的关系均无影响（表2）。[4]
备注：uPAR蛋白检测患者为624例，其他蛋白检测患者为817例IPF患者尼达尼布依从性轨迹与医疗保健使用的相关性 IPF的成功治疗取决于抗纤维化药物（如尼达尼布）的依从性。在之前的研究中使用覆盖天数比例（即PDC≥0.8，表示服药天数/总治疗天数）确定了5种依从性分类，依次为高、中、先高后低（HTP）、后期低（DP）和前期低（EP）（如图3所示）。本研究旨在进一步评估IPF患者的依从性与医疗利用率和成本之间的关联。研究纳入了1798例在2014年10月1日至2018年12月31日期间开始服用尼达尼布的IPF患者，根据患者的依从性将其分为5组，随访期间的主要终点包括是否住院、住院天数和医疗总费用。研究结果显示，与高依从性组相比，HTP组校正后全因住院率增加9.5%（p=0.008），DP组增加7.7%（p=0.031），HTP组校正后住院天数增加2.0天（p=0.003），EP组增加1.0天（p=0.002）。与高依从性组（13,549美元）相比，HTP组的校正后成本也显著增加5,396美元（p=0.004），DP组增加3,667美元（p=0.006），EP组增加4,046美元（p<0.001）。综上所述，在开始服用尼达尼布的IPF患者中，依从性差与更高的住院率和更高的全因医疗费用相关，这凸显了坚持抗纤维化药物治疗在IPF患者管理中的重要性。[5]
尼达尼布和吡非尼酮两种抗纤维化药物被批准用于IPF，但目前尚未开展两者之间直接比较的随机对照试验。一项回顾性研究在一个倾向评分匹配的队列中比较了尼达尼布和吡非尼酮的有效性，纳入4686例2009年1月1日至2022年10月15日期间新诊断为IPF且在5年内开始服用尼达尼布或吡非尼酮的50岁患者，分为尼达尼布组和吡非尼酮组，各2343例患者，治疗3年时分析各组糖皮质激素处方情况（反映IPF急性加重）、住院率和死亡率。结果表明，在尼达尼布组中，53.8%的患者接受了糖皮质激素治疗，24.4%的患者住院治疗，23.4%的患者死亡，而吡非尼酮组分别为58.6%、26.1%和27.3%。与接受吡非尼酮治疗的患者相比，接受尼达尼布治疗的患者在三年内接受糖皮质激素治疗的风险（RR=0.92，95%Cl：0.87~0.97）和死亡率（RR=0.86，95%Cl：0.78~0.95）显著降低（如图4所示）。[6]
图4 尼达尼布 vs. 吡非尼酮治疗结局的相对风险 
王笑歌 教授 曾任中国医科大学附属第四医院呼吸与危重症医学科主任 海峡两岸医药卫生协会呼吸病学专业委员会委员、省医疗服务项目评审专家组成员
1.J. Behr, et al. Insights on the Management and Outcomes of Patients With Progressive Fibrosing Interstitial Lung Disease in Clinical Practice: INSIGHTS-ILD Registry. 2023 ATS. A1479.2.C. L. Resende, et al. Progression in Fibrotic Interstitial Lung Diseases - Prevalence and Indicators in the Initial Evaluation in a Brazilian Multicentric Cohort. 2023 ATS. A1497.3.M. Koslow, et al. Quantitative High-Resolution Computed Tomography Predicts Progressive Pulmonary Fibrosis. 2023 ATS. A1506.4.J L Todd, et al. Circulating urokinase-type plasminogen activator receptor protein highly correlates with the severity of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF): data from the IPF-PRO Registry. 2023 ATS. A1501.5.Mona Nili, et al. Association between nintedanib adherence trajectories and healthcare use among idiopathic pulmonary fibrosis patients. 2023 ATS. A2482.6.D. Shankar, et al. Comparative Effectiveness of Nintedanib and Pirfenidone in Patients Diagnosed With Idiopathic Pulmonary Fibrosis. 2023 ATS. A2481
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