CRRT置换液的前世今生

hghhphf 2023-06-21 发布于四川

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连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）的历史可以追溯到20世纪70年代。CRRT 因其稳定的血流动力学，持续、稳定的清除毒素及炎症介质、调节水电解质代谢维持内环境稳定、保证营养补充等作用而广泛应用于临床。水、电解质平衡是 CRRT 的一个重要治疗目标。以对流为基础的 CRRT 技术（如连续性静-静脉血液滤过［continuous veno-venous hemofiltration，CVVH］、连续性静-静脉血液透析滤过［continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF］）中，每日总超滤量达 30-50 L，同时也需要输入接近同等数量的置换液。要求这种置换液尽可能与正常机体细胞外液成分接近，根据个体化原则设定，并随着病情变化进行动态调整¹。

一、手工配制置换液

早期的置换液主要是手工配制，原始的置换液组分配方模仿了间歇性血液透析治疗所采用的透析液，主要包含电解质（钠、钾、钙、氯、镁）、缓冲碱（乳酸盐、碳酸氢盐）及葡萄糖²。

手工配制置换液配方为维持电解质、酸碱平衡，同时兼顾患者的代谢能力，逐步调整了置换液的电解质组分（调整置换液中钾、钙等电解质的浓度）及碱基（采用更符合生理状态的碳酸氢盐）。经典的早期置换液配方多诞生于连续性动-静脉血液滤过（continuous arteriovenous hemofiltration，CAVH）时期，如诞生于 20 世纪 80 年代的 Kaplan 配方、Port 配方等³^,4。早期置换液往往需要配置为多袋溶液，使用前进行混合或输注，如最早的 Port 配方需要分别制备 4 袋溶液，操作十分繁琐⁴。

虽然手工配制置换液的成分可以根据患者的治疗需求进行改良（如后续诞生的改良 Port 配方），在一定程度上具有灵活性¹，但始终存在明显缺陷，主要包括：

●置换液错配影响治疗效果或对患者机体带来损害^1,5；

●污染风险较大，可能引发患者不良反应¹；

●溶质稳定性的影响因素较多，不能长时间储存¹；

●置换液配制时间长，可能影响 CRRT 的及时启动⁶。

二、半成品置换液

CRRT 为持续的 24 h 治疗，每天需大量的治疗液体，因此无菌、无热原的高质量的置换液是保证 CRRT 治疗安全的关键¹。随着对置换液要求与需求的逐渐提升，商品化置换液应运而生。

早期使用的置换液碱基为乳酸盐²，虽然大部分患者可耐受，但是乳酸在肝功能衰竭、循环衰竭及严重低氧血症时代谢不充分会对患者带来治疗风险，导致乳酸性酸中毒进一步恶化。故合并乳酸酸中毒和肝功能障碍时不宜使用含乳酸盐的置换液¹。于是，乳酸盐置换液逐渐由更符合生理成分的碳酸氢盐置换液替代²。目前改善全球肾脏病预后组织（kidney disease – improving global outcomes，KDIGO）急性肾损伤临床实践指南⁷和中国血液净化标准操作规程⁸均推荐使用碳酸氢盐为置换液的基础碱基成分。

当前临床主要使用半成品碳酸氢盐置换液，常分为基础置换液（A 液）和碳酸氢钠（B 液）。A 液+B 液的模式主要是为了解决碳酸氢盐置换液溶质稳定性的问题。碳酸氢根易与钙离子和镁离子等形成沉淀，故基于碳酸氢盐为碱基的置换液在进行商品化统一加工配置时，将碱基与其他溶质进行分开包装。将置换基础液单独进行商品化加工生产，再与作为碱基的碳酸氢盐注射液配合使用。正因为 A、B 液需要分开输注，这就造成临床应用过程中会带来相关使用的问题。医务人员需要设定半成品置换液的输注方式和流量，一旦调整输注模式与参数，则可能导致最终离子浓度发生改变，对患者电解质产生影响，对治疗带来不利效果⁹。

三、成品置换液

近 10 年来国内在科室或医院集中手工配制的比例已大幅下降，但依然偏高，另有相当一部分医院使用半成品基础液配制置换液。现有证据表明，手工配制可能带来错配、污染、延误治疗时机等风险，由血液透析滤过机在线生产并装袋的 Online 置换液也有一定被污染的风险⁵^,6。同时，碳酸氢盐半成品置换液需现配现用或分别从管路泵入，可能出现成分不精确和操作复杂程度加大等问题⁹。

如果使用成品置换液，则可以避免这些问题。新型置换液，如成品碳酸氢盐血滤置换液、成品枸橼酸钠血滤置换液等已在国外广泛应用，成品置换液不同于半成品置换液A液B液现混模式，可以实现即开即用。这些新型置换液的研发和应用，将有助于进一步简化 CRRT 置换液的临床应用，提高 CRRT 的质量。

成品枸橼酸钠血滤置换液（0.5% 枸橼酸钠）

枸橼酸可螯合离子钙，阻断内外源性凝血通路的活化，从而发挥局部体外抗凝作用⁵。由于其相较于肝素全身抗凝的抗凝效果及安全性优势¹⁰，目前 KDIGO 指南⁷及中国血液净化标准操作规程⁸均推荐对于 CRRT 的患者，不论是否合并出血风险，均推荐局部枸橼酸抗凝（regional citrate anticoagulation，RCA）作为 CRRT 抗凝的首选方式。采用 RCA 时，枸橼酸可视为置换液碱基的一部分，在体内可代谢成为碳酸氢盐。临床常用于 RCA 的溶液是 4% 的枸橼酸钠溶液⁸，其没有 CRRT 的适应证，且高浓度的枸橼酸钠在临床应用中存在电解质及酸碱失衡的问题¹¹。

成品枸橼酸钠血滤置换液是一种专为 RCA-CRRT 研发的新型置换液，可以实现以下优势：

●抗凝效果更稳定：相较于 4% 枸橼酸钠用于 RCA-CRRT，滤器后钙离子浓度达标率更高，滤器阻塞风险显著降低^1,2；

●安全性更佳：避免了肝素（包括低分子肝素）延长体内凝血时间，加重出血的特点¹。

●有利于机体内稳态的维持：相较于 4% 枸橼酸钠，可更好地维持治疗期间的酸碱平衡，高钠血症、低钙血症风险显著降低^1,3；

●操作更简便：“RCA + 前稀释置换液”合二为一¹，无需占用额外管路，简化CRRT操作。

成品碳酸氢钠血滤置换液

成品碳酸氢钠置换液是商品化置换液另一种生产工艺，其采用双腔室单袋包装，碳酸氢盐与其他溶质成分预先储存于不同腔室内，治疗前将碳酸氢盐与其他溶质成分在同一包装袋内进行混合，可有效避免离子沉淀的产生，实现即开、现混、即用⁵。其按置换液是否含钙离子及碱基成分含量高低可进一步作出划分：

(1)含钙成品碳酸氢钠血滤置换液

含钙成品碳酸氢钠置换液是当前临床含钙半成品置换液A液B液应用的升级模式，采用双腔室单袋包装，使用前挤压将两腔室内的组分混合，即可快速上机。混合后溶液性质稳定，不存在A液B液混合模式下的离子浓度波动问题，且简化了上机前的置换液配制操作，在提高置换液使用安全性及有效性的同时，助力 CRRT 及时启动，进一步提高 CRRT 质量^1,6。

(2)无钙、含磷、低碱基成品碳酸氢钠血滤置换液

由于枸橼酸盐通过络合血液中的离子钙，达到抗凝的目的。枸橼酸盐在肝脏代谢生成碳酸氢盐，有诱发代谢性碱中毒的风险。所以 RCA-CRRT 选择无钙、低碱基的置换液为优选方案。另外，目前国内使用的置换液中多不含磷，但 CRRT 过程中出现的低磷血症问题越来越引起重视，并有研究发现低磷血症与预后呈负相关¹。

无钙、含磷、低碱基的成品碳酸氢钠血滤置换液具备以下优点：

●强化抗凝效果:无钙置换液联合前稀释枸橼酸钠血滤置换液,可优化临床枸橼酸抗凝应用,保证抗凝效果^14,15。

●维持内环境稳态：低碱基组分更适用于 RCA-CRRT，联合前稀释枸橼酸钠血滤置换液使用有效避免并纠正相关代谢不良反应¹⁶；对比无磷置换液，显著降低患者的低磷血症风险，减少额外补磷需求¹⁷。

●操作更简便：无需额外配置、添加，直接上机使用，简化临床操作。

小结

从早期的手工配制置换液，再到现在的成品置换液，CRRT 的置换液在组分符合正常机体细胞外液成分的基础要求上，提高细菌学质量，并不断改进其组分配方，简化使用模式。电解质（含磷）及碱基组分（碳酸氢盐）更契合患者的治疗需求及代谢能力，更适配不同的 CRRT 治疗模式（无钙、低碱基置换液用于 RCA-CRRT），新型枸橼酸钠置换液更兼顾了 CRRT 的抗凝需求。未来置换液的主流应用模式将逐渐向全成分成品置换液发展，以求在兼顾治疗有效性、安全性的同时，简化置换液应用操作，进一步提高 CRRT 质量。

参考文献

1. 付平. 连续性肾脏替代治疗. 人民卫生出版社. 2016.

2. Vijayan A, et al. CRRT Fluid Choices: A Solution for a Common Problem?. Clin J Am Soc Nephrol. 2022;17(5):631-633.

3. Kaplan AA. Continuous Renal Replacement Therapy (CRRT) in the Intensive Care Unit. J Intensive Care Med. 1998;13:85-105.

4. Golper TA. Continuous Arteriovenous Hemofiltration in Acute Renal Failure. Am J Kidney Dis. 1985;6(6):373-386.

5. 中关村肾病血液净化创新联盟. 连续性肾脏替代治疗置换液临床应用分类. 2022.

6. 董娟娟, 等. 缩短患者CRRT等待上机时间. 中国卫生质量管理. 2021;28(4):80-84.

7. Kidney Disease Improving Global Outcome. KDIGO Clinical Practice Guiline for Acute Kidney Injury. Kidney Int. 2012;2(Suppl 1):1-138.

8. 国家肾脏病医疗质量控制中心. 血液净化标准操作规程（2021 版）. 2021.

9. 武云珍, 等. CVVH 模式下置换液及枸橼酸输注的数学计算模型设计与分析. 中华危重病急救医学. 2019;31(6):725-730.

10. Zarbock A, et al. Eﬀect of Regional Citrate Anticoagulation vs Systematic Heparin Anticoagulation During CRRT on Dialysis Filter Life Span and Mortality Among Critically Ill Patients With AKI. JAMA. 2020;324(16):1629-1639.

11. Sigwalt F, et al. Clinical Complications of Continuous Renal Replacement Therapy. Contrib Nephrol. 2018;194;109-117.

12. Stucker F, et al. Efficacy and safety of citrate-based anticoagulation compared to heparin in patients with acute kidney injury requiring continuous renal replacement therapy: a randomized controlled trial. Crit Care. 2015;19:91.

13. Lenga I, et al. Flexitrate regional citrate anticoagulation in continuous venovenous hemodiaﬁltration: a retrospective analysis. BMC Nephrol. 2019;20:452.

14. 胡新, 等. 新型含枸橼酸无钙置换液在重症患者血液净化治疗中的抗凝效果. 解放军医学杂志. 2020;45(12):1259-1264.

15. Jacobs R, et al. Citrate Formulation Determines Filter Lifespan during Continuous Veno-Venous Hemofiltration: A Prospective Cohort Study. Blood Purif 2015;40:194‒202.

16. Koglberger P, et al. Low bicarbonate replacement fluid normalizes metabolic alkalosis during continuous veno-venous hemofiltration with regional citrate anticoagulation. Annals of Intensive Care. 2021;11:e62.

17. Bastin MLT, et al. Association of Phosphate Containing Solutions with Incident Hypophosphatemia in Critically Ill Patients Requiring Continuous Renal Replacement Therapy. Blood Purif. 2022;51(2):122-129.

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