CRRT中枸橼酸局部抗凝管理急诊专家共识（2023）

摘要

连续性肾脏替代治疗(CRRT)在我国急诊科被广泛用于治疗危重患者。CRRT期间需要抗凝治疗以防止体外循环凝血。局部枸橼酸抗凝(RCA)已被证明可能更安全、更有效，目前被推荐为CRRT的首选抗凝方法。但目前国际上尚缺乏统一的RCA管理标准，在临床上使用该方法存在诸多问题。中国医师协会急诊医师分会组织国内急诊医学专家和国际CRRT专家就RCA相关问题进行研讨，包括RCA在CRRT抗凝中的优缺点、RCA的原理、RCA的参数设置、RCA的监测（主要是代谢性酸碱失衡），RCA过程中的特殊问题。基于最新研究证据和专家组的临床经验，综合考虑通用性、适用性和潜在的资源利用，同时兼顾临床利弊，专家共识共形成了16条指南推荐意见。

背景

由于危重症治疗资源有限，不能完全满足我国日益增长的医疗需求，部分急危重症患者的连续性肾脏替代治疗（ CRRT）只能在急诊科进行。对于这些 CRRT治疗的成功，抗凝治疗是必不可少的，这是防止CRRT 期间体外循环凝血所必需的。全身性的肝素抗凝（SHA）以前一直是 CRRT 最广泛使用的抗凝方法。然而， SHA 在急诊和危重病人中有许多禁忌症，并且并发症发生率高限制了它的应用，例如出血或肝素诱导的血小板减少症（HIT）。因此，一些新的抗凝剂和方法被探索和开发，其中包括局部枸橼酸抗凝（RCA）。经过近十年的临床实践， RCA 已被证明比SHA 更安全、更有效，现在被推荐为 CRRT 的首选抗凝方法。我国的急诊医师越来越多地将 RCA 用于 CRRT。但由于国际上缺乏统一的管理指南和临床治疗不当，治疗失败和并发症时有发生，导致 RCA 治疗难以广泛应用和推广。因此，有必要在中国和世界范围内制定标准化的 RCA 治疗管理指南。为提供最新的临床实践指导，中国医师协会（CMDA）急诊医师分会组织国内急诊医学专家和国际专家小组就 RCA相关问题进行研讨，并根据专家意见形成指南建议。基于最新的可用研究证据以及专家小组的临床经验达成的共识。

CRRT期间RCA管理的推荐声明

RCA在CRRT抗凝治疗中的优势

推荐意见1：如果没有禁忌证，推荐RCA作为接受CRRT的急诊和危重患者的首选抗凝方法。(一致度：92.9%，证据质量I级，推荐强度A)。  

SHA 曾经是 CRRT 的标准抗凝剂，有助于确保体外循环中的血液不凝固。不幸的是， SHA 有许多缺点，例如活动性出血或出血风险高的患者的禁忌症、基于体重（个体化）的剂量、影响抗凝监测的许多相互作用、出血并发症的高发生率以及 HIT。

RCA 的体外循环回路寿命比 SHA 长，且与 SHA 相比，输血需求显著减少，且没有与使用肝素相关的白细胞减少症和血小板减少症等副作用。然而，仍然缺乏关于 RCA 与 SHA 对生存影响的有力证据。 

RCA原理

推荐意见 2： 建议根据血流速度设定枸橼酸初始剂量，并根据离子钙（iCa）监测值适当调整枸橼酸剂量。（一致度：97.6%，证据质量 I级，推荐强度 A）。      

枸橼酸代谢示意图。 当枸橼酸三钠输入体外循环时，枸橼酸盐-钙复合物(CCC) 由离子钙 (iCa) 和枸橼酸盐的螯合反应形成。iCa 迅速减少以防止凝血。根据不同的连续性肾脏替代治疗(CRRT) 模式和治疗剂量，大约 30-60% 的 CCC 分子通过渗透膜进入流出液。残留的 CCC 分子返回体循环并在体细胞中迅速代谢。CCC 在生理条件下的半衰期仅为 5 分钟。CCC 最终通过三羧酸氧化循环分解成碳酸氢盐（一分子枸橼酸盐产生三分子碳酸氢盐）， iCa 被释放回血液。

CRRT 系统中 RCA 的示意图。枸橼酸盐在过滤前被注入体外循环。 枸橼酸盐-钙复合物(CCC) 由离子钙 (iCa) 和枸橼酸盐的螯合反应形成。 过滤器去除了部分 CCC 和 iCa。结果，过滤器中的 iCa 迅速降低至0.4 mmol/L 以下，从而防止凝血。过滤器中 iCa 的浓度通常在过滤器后面的位置进行监测。在血液返回身体之前，额外的 iCa 被注入血液，以补充被过滤器去除到流出物中的钙。 

RCA参数设置

枸橼酸盐初始流速设置和方案调整

推荐意见3：最好使用无钙溶液作为预稀释连续静脉-静脉血液滤过(CVVH) 中的置换液或连续静脉-静脉血液透析中的透析液（CVVHD）。如果使用含钙置换液， RCA 时选择预稀释 CVVH 或 CVVHD 模式，建议适当调整枸橼酸盐剂量，以达到目标滤过 iCa 浓度。（一致度：97.6%，证据质量 III级，推荐强度 B）。      

推荐意见4：推荐的滤器iCa 目标值为 0.2~0.4mmol/L，但应根据治疗情况个体化调整目标值。（一致度：100.0%，证据质量 II级，推荐强度 C）。

目前，有两种形式的枸橼酸酸盐[3-]溶液可用于抗凝：一种仅用作抗凝剂（称为枸橼酸酸盐抗凝剂）。 它包括 4% 枸橼酸酸三钠 (TSC) 溶液和酸-枸橼酸酸盐-葡萄糖配方 A (ACD-A)。ACD-A 是一种用于血液保存的液体，但现在在 CRRT 中较少用于抗凝。 

指南建议，如果使用无钙置换液，枸橼酸溶液的初始流速应为： 1）ACD-A（ ml/h） =血液流速（ ml/min） ×1.8；2) 4%TSC 溶液 (ml/h) = 血流量 (ml/min) ×1.5。如果使用含钙置换液，选择预稀释 CVVH 或 CVVHD 模式（国内市售置换液中 iCa 浓度通常为 1.6 mmol/L，枸橼酸盐溶液的流速应增加至螯合置换液中的 iCa。根据经验建议初始流速如下：1) ACD-A (ml/h) = 血液流速 (ml/min) ×2.0；2)4% TSC 溶液 (ml/h) = 血液流速 (ml/min) ×1.7。 

在治疗的前 24 小时内应密切监测滤器钙水平（通常使用血气分析仪测量）。建议在治疗开始后 30分钟进行第一次检测，然后每 2 小时监测 iCa，连续监测 4 次。根据过滤器中 iCa 的水平调整枸橼酸盐的流量，然后在认为稳定后每 4 小时监测一次，连续监测 4 次。如果治疗进行那么， 24 小时后可以改为每 6 小时监测一次，即（30分钟）→（q2 h×4）→（q4 h×4）→（q 6 h×4）。根据滤膜中 iCa 的实测浓度，可参照表 4 调整枸橼酸盐流速。

补钙和方案调整

推荐意见5：推荐在RCA期间补钙以维持体内生理水平(一致程度：100.0%，证据质量II，推荐强度A)。补钙可以通过体外循环回路的返回端或直接通过中心静脉给药，而不是直接通过外周静脉给药(一致程度:100.0%，证据质量III级，推荐强度B)。

       
推荐意见6：如果在RCA期间使用无钙置换液，建议将5%氯化钙输注的初始流速设置为流出量除以200或10%葡萄糖酸钙输注的初始量设置为流出流速除以125；如果使用含钙置换液，并选择预稀释CVVH或CVVHD模式，则5%氯化钙初始流速为5 ml/h, 10%葡萄糖酸钙初始流速为8 ml/h。(一致程度：100.0%，证据质量III，推荐强度C)。 

       
推荐意见7：RCA期间，推荐根据体内监测的iCa值调整补钙比例(一致程度：100.0%，证据质量II，推荐强度A)。推荐的体内目标iCa值为0.9 ~ 1.1 mmol/L(一致程度：90.4%，证据质量II，推荐强度C)。

RCA的监测

代谢性碱中毒

推荐意见8：代谢性碱中毒是RCA最常见的并发症，主要处理策略是减少额外碳酸氢盐输注，如果无额外碳酸氢盐输注，则增加置换液或透析液的流量。(一致程度：92.9%，证据质量II级，推荐强度C级)。

代谢性酸中毒

推荐意见9：在RCA期间应监测枸橼酸的蓄积。建议将以下指标作为枸橼酸蓄积的预警标志：1)总Ca/iCa>2.25，且呈上升趋势；2)离子低钙血症逐渐加重；3)钙的补充量逐渐增加。(一致程度：95.2%，证据质量II级，推荐强度B级)。   

     
推荐意见10：针对枸橼酸蓄积采取以下措施：1)优化血流动力学和组织灌注，纠正缺氧和休克；2)降低枸橼酸输注速度；3)最后，如果上述治疗无效，则更换抗凝方法。(一致性：95.2%，证据质量III级，推荐强度C级)。

        
推荐意见11：当CRRT过程中出现与RCA相关的代谢性酸中毒时，建议采取以下治疗策略：1)检查是否有枸橼酸蓄积的证据。如果原因是枸橼酸蓄积，则遵循推荐10；2)加入额外的碱，如NaHCO3；3)降低置换液或透析液流速；4)提高枸橼酸输注速度。(一致程度：90.5%，证据质量III，推荐强度B)。

电解质紊乱

推荐意见12：需密切监测血清电解质水平，尤其是iCa和镁水平，以便及时发现和治疗电解质异常。(一致程度：97.6%，证据质量III级，推荐强度B级)。   

   
RCA期间的特殊问题

RCA和肝功能不全

推荐意见13：不建议将肝功能障碍作为使用RCA的禁忌证。肝功能不全患者发生枸橼酸蓄积的风险增加，治疗期间应密切监测。(一致程度：92.9%，证据质量II，推荐强度C)。 

人们普遍认为，肝功能障碍患者代谢枸橼酸盐的能力受损。 因此，传统上肝功能障碍被认为是使用RCA 的禁忌证。 然而，最近的几项研究表明，RCA 仍然可以安全地用于肝功能障碍甚至肝功能衰竭的患者，不会显着增加并发症的风险。 首先，肝脏不是体内唯一可以代谢枸橼酸盐的地方，肾脏、肌肉和其他含有所需酶的组织也可以代谢柠檬酸盐。 二、传统肝功能评价指标[天门冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、胆红素、胆碱酯酶、 Child-Pugh 评分、终末期肝病模型（ MELD）评分等]能力较差预测枸橼酸盐积累。因此，肝功能衰竭不应被视为RCA 的禁忌证。这些患者应被视为特殊人群，治疗期间应密切监测 iCa 和其他电解质的变化，以识别枸橼酸盐蓄积者。可以使用较低的柠檬酸盐流速结合较低的血流量，同时密切监测血清总钙与血清离子钙的比率。 

       
乳酸性酸中毒

推荐意见14：不推荐将乳酸性酸中毒作为RCA的禁忌证。但此类患者枸橼酸蓄积风险增加，治疗期间应密切监测。(一致程度：92.9%，证据质量II，推荐强度C)。

回顾性研究表明，几乎 100% 发生枸橼酸酸盐蓄积的患者都患有乳酸性酸中毒。乳酸盐可用于评估枸橼酸酸盐代谢能力。 然而，在很大一部分与缺氧或低灌注无关的乳酸升高患者中，这些患者的三羧酸循环可能是正常的，不会影响枸橼酸酸盐代谢。 因此，高乳酸血症不能作为枸橼酸酸盐蓄积的诊断标准，也不能作为 RCA 的禁忌症。即使由于低灌注或缺氧导致严重的乳酸蓄积，如果在治疗的最初几个小时内乳酸下降，也可以安全地给予 RCA。研究表明，当使用特定的乳酸阈值（如 2.39 mmol/L）评估 RCACRRT 患者枸橼酸酸盐蓄积的风险时，阴性预测值显着，阳性预测值较低.因此，由于休克或缺氧导致持续性高乳酸血症的患者可能比其他患者具有更高的枸橼酸酸盐蓄积风险，应将此类患者视为特殊人群，需要通过测量总 Ca/iCa 比值和 pH 值进行密切监测. 如果总 Ca/iCa 比率超过 2.5，则应考虑采取干预措施以减少枸橼酸酸盐负荷或停止输注。

RCA和CRRT模式

推荐意见15：在缓慢持续超滤(SCUF)模式下，不建议使用RCA，因为CCC无法有效去除。RCA可安全应用于CVVH、CVVHD、连续性静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF)等模式。(一致程度：95.2%，证据质量III级，推荐强度C)。

       
RCA和能量管理

推荐意见16：在RCA-CRRT患者的能量管理中，应考虑到这种抗凝方法提供的额外热量。但由于CRRT模式、治疗剂量、置换液及抗凝成分不同，RCA提供的额外热量难以准确估算。(一致程度：95.2%，证据质量III，推荐强度C)。

枸橼酸盐不仅是三羧酸循环的中间产物，而且可以直接氧化分解。 1 mmol 枸橼酸盐在体内完全氧化分解可产生 0.59 kcal 的热量。此外，在用ACD-A 抗凝期间提供的额外葡萄糖也会产生热量（ 1毫摩尔葡萄糖完全氧化分解会产生 0.73 大卡热量）。进入人体的能量底物量不同使用不同的枸橼酸盐抗凝剂溶液和不同的置换液或透析液流速。 因此， RCA 可以对患者的热量管理产生影响。单独抗凝每天可产生 350-900 kcal 的额外热量，这一点不容忽视，应纳入患者的整体营养管理。但由于 CRRT 模式、治疗剂量、置换液不同、抗凝成分不同等原因， RCA 提供的额外热量难以准确估计。

总结

RCA较SHA有很多优点，推荐作为CRRT的首选抗凝方法。但如果参数设置不当或监测不规范，仍可发生代谢性酸碱电解质紊乱。枸橼酸蓄积是RCA的一种罕见且致命的并发症，但较高的死亡风险可能主要是由于严重的合并症，而不是枸橼酸蓄积本身。RCA无绝对禁忌证。休克、严重肝功能不全或高乳酸血症不应作为RCA的绝对禁忌证。这些患者应被视为属于高危人群，在治疗期间应密切监测。部分CRRT模式(如SCUF)不适用于RCA。此外，RCA提供额外的能量底物，这应该纳入到整个日常营养管理。当然，临床实践中的许多问题是非常个体化的，本指南并没有涵盖所有与RCA相关的问题。随着经验的积累和证据的增加，推荐声明将得到相应的更新。

参考文献（略）

根据下文翻译摘录：

Liu SY, Xu SY, Yin L, Yang T, Jin K, Zhang QB, Sun F, Tan DY, Xin TY, Chen YG, Zhao XD, Yu XZ, Xu J; Emergency Medical Doctor Branch of the Chinese Medical Doctor Association. Management of regional citrate anticoagulation for continuous renal replacement therapy: guideline recommendations from Chinese emergency medical doctor consensus. Mil Med Res. 2023 May 29;10(1):23. doi: 10.1186/s40779-023-00457-9. PMID: 37248514; PMCID: PMC10226261.