低浓度枸橼酸置换液，合二为一——CRRT时需要拥有的新武器

redmoon2015 2022-03-31

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自1990年以来，局部枸橼酸抗凝（regional citrate anti-coagulation，RCA）已成为CRRT使用最为广泛的抗凝方式^{1, 2}。多项研究已证实，RCA不仅可以降低出血风险^{3, 4}与血小板减少症发生风险，还可以延长滤器和体外循环管路使用寿命。并且，诸多研究表明，RCA患者的生存率^5-7以及肾功能^{6, 7}恢复与肝素抗凝治疗相比无显著性差异。基于此，国内外权威指南均推荐RCA为CRRT抗凝首选^{8, 9}。然而，不置可否的是，当前高浓度（2– 4%）局部枸橼酸抗凝可能会诱发代谢紊乱并发症，并且操作过程较繁琐¹⁰。本文回顾分析高浓度RCA治疗已有局限性的基础上，探索更为安全有效的低浓度RCA置换液使用的可能性。

局部枸橼酸抗凝使用现状

CRRT过程中，使用RCA时，首先从体外循环的动脉端输入枸橼酸盐，枸橼酸离子与血清游离钙离子螯合形成枸橼酸钙，从而降低血清的游离钙离子浓度，可阻断多个凝血步骤，抑制血液凝固。在血液回流体内前，向血液中补充钙离子，使血液恢复正常的凝血功能。常用的局部枸橼酸抗凝剂以4%枸橼酸钠为主¹¹，在中国急诊科室RCA中，4%局部枸橼酸抗凝剂使用比例高达68.34%¹²。

高浓度枸橼酸抗凝的临床获益和风险并存

高浓度RCA与肝素抗凝相比，可以带来更多临床获益，如减少出血发生及延长滤器寿命。然而，已有部分证据表明，高浓度（2– 4%）局部枸橼酸抗凝剂在临床使用过程中亦存在一些问题，已引起人们的关注。中国分别有54.77%与37.19%的急诊科医生担心行RCA治疗时发生代谢性碱中毒与代谢性酸中毒¹²。Cochrane Library 2020年一篇综述将包括代谢性碱中毒、代谢性酸中毒等作为一个复合终点进行考量，发现RCA治疗出现代谢紊乱的风险可能高于全身性肝素治疗⁶。RCA时如果钙替代不足或过量的枸橼酸进入体循环并与血清钙结合，则容易发生低钙血症¹³。2016、2020年发表的2篇系统综述发现，RCA与肝素抗凝（包括全身和局部肝素抗凝以及全身低分子肝素抗凝）相比，低钙血症风险显著上升^{5, 14}。德国的一项多中心随机对照研究发现在新增感染的比例上，RCA组显著高于全身肝素抗凝组，该现象的发生推测可能与管路采血监测次数随滤器寿命延长而增加，造成医源性血行感染风险上升有关，同时也可能与滤器使用时间较长后清除效率降低有关，以及使用RCA患者中低磷血症频率相对较高并由此影响免疫反应能力有关。但是这些推测还需要进一步研究证实⁷。

此外，枸橼酸盐蓄积问题也令很多临床医生感到棘手，58.29%中国急诊科医生在使用RCA时担心发生枸橼酸蓄积¹²。虽然枸橼酸积蓄总体发生率并不高，因为RCA治疗过程中产生的枸橼酸钙大部分被清除，剩余部分进入体内可被代谢为碳酸氢根。不过，在伴有肝细胞功能不足的多器官功能衰竭的患者中，可能会发生枸橼酸蓄积¹⁵，但即使是肝衰竭患者，枸橼酸蓄积的发生率也只有 3%左右¹⁶。值得一提的是，枸橼酸蓄积发生率不高，但也不可掉以轻心，因为一旦发生，将引起严重后果¹⁵。

低浓度枸橼酸盐置换液的特点

临床未满足需求是促进医学进步的重要推动力， CRRT RCA治疗亦是如此。随着医学科学技术的发展，与传统4%局部枸橼酸盐抗凝剂不同的是，一种新型低浓度枸橼酸置换液已逐渐在国外CRRT临床实践中得到应用。为什么说是低浓度枸橼酸呢？主要是因为其中枸橼酸三钠浓度为0.5%（枸橼酸根摩尔浓度18mmol/L），相对于传统4%（枸橼酸根摩尔浓度136mmol/L）的浓度而言，称之为低浓度枸橼酸。低浓度枸橼酸置换液具体成分见表1¹⁷。

表1 新型低浓度枸橼酸置换液的主要成分

低浓度枸橼酸盐置换液的临床价值

低浓度枸橼酸置换液的临床价值如何呢？目前已有研究者在该领域展开了积极探索，结果令人振奋。在加拿大进行的一项观察性研究中，CRRT使用CVVHDF模式，对比了低浓度RCA（0.5%枸橼酸）、高浓度RCA（4%枸橼酸）以及全身肝素抗凝。结果发现低浓度RCA在延长滤器使用寿命、抗凝稳定性、代谢控制（包括电解质和酸碱平衡）上比高浓度RCA更有优势。研究发现，低浓度枸橼酸盐置换液相对于高浓度枸橼酸抗凝剂能快速缓解代谢性碱中毒（P<0.001，见图1）与高钠血症（P=0.003，见图1）的发生风险，此外，低浓度枸橼酸盐置换液组低钙血症、枸橼酸蓄积风险亦显著降低，唯一增加的是出现低镁血症的风险¹⁰。在中国香港开展的一项研究中亦得出了同样的结果，该研究发现使用CVVH模式时采用低浓度枸橼酸溶液作为滤器前置换液，除了低镁血症外无其他电解质紊乱¹⁷。

在有效延缓滤器使用寿命方面，低浓度枸橼酸盐置换液亦具有显著优势。一项在中国开展的回顾性研究发现，CVVH过程中，低浓度枸橼酸盐置换液组患者相对于高浓度枸橼酸盐溶液组，滤器使用寿命显著延长（[30.0±10.93] h/次 vs. [24.3±8.19] h/次，P=0.039）（如图2）¹⁸。

此外，低浓度枸橼酸置换液除了含有18 mmol/L枸橼酸外，还含有140 mmol/L钠离子和86 mmol/L氯离子，兼具RCA和置换液功能，除了低枸橼酸溶液抗凝本身的优势外，还使得CRRT过程更为简单方便，降低操作中出错的风险，并减少RCA操作带来的负担¹⁷。

图1. 不同浓度的枸橼酸抗凝治疗时代谢性碱中毒与高血钠发生风险比较

图2. 不同浓度的枸橼酸抗凝治疗时滤器使用时间比较

总结

CRRT临床使用RCA抗凝已获得国内外指南推荐，与高浓度枸橼酸溶液相比，采用低浓度枸橼酸置换液开展RCA更为安全，可显著降低出现高钠血症风险、降低代谢紊乱，如代谢性碱中毒风险，可延长滤器使用寿命。并且操作更为简单，减少出错风险，低浓度枸橼酸置换液的出现或将推动CRRT过程中RCA治疗跨入新的阶段，这样的秘密武器临床医生值得期待和拥有。

CN/MA/22/02-0331-06

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