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发表在Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology上的一篇回顾总结了质子治疗和免疫治疗的组合方法和可行性的现有证据，然后强调了在临床上实际应用的新挑战，同时也提出了可信的解决方案。上一篇文章《质子治疗联合免疫治疗的基本原理和潜在影响（一）：放射和远端效应、肿瘤免疫抑制》中介绍了免疫治疗与放射治疗产生全身效应的机制，本期重点内容为免疫放射治疗的优势、局限性。联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)可获取全文。
免疫治疗通过提高人体对癌细胞的免疫力，在各种实体癌的姑息治疗中显示出高生存率的优势，无论是单独治疗还是与其他治疗联合进行系统性治疗。在临床前研究中，免疫联合治疗已在前列腺癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、肝细胞癌中作为挽救性治疗或姑息治疗使用。这些研究使用了大分割放射，每分次的剂量从3~12.5 Gy不等。在联合治疗组中，并没有发现副作用明显增加。分次放射比单分次放射更容易刺激免疫系统激活免疫力，而适度的大分割放射比传统的和极端的大分割放射更具有免疫激活效果。联合使用一种或多种免疫制剂的放疗耐受性良好。与免疫制剂有关的毒副作用很小，而且并没有发现联合使用时会加重放射副作用。将免疫制剂与传统的放疗联合使用是可行和安全的，甚至在实体癌如肺癌、头颈癌和脑瘤的治疗中也有相关报告。 从目前的研究结果来看，联合治疗可以进一步增加、巩固和维持局部放射治疗的全身效应。应进一步探讨做法和标准，以建立强有力的证据推行联合治疗。目前在肺癌、黑色素瘤、胃肠道肿瘤、食管癌和头颈部肿瘤等实体瘤中正在进行相关试验。其中许多研究正在探索，在根治性治疗中结合一种以上的免疫制剂与传统光子放疗大分割方案的有效性和安全性。连续使用免疫检查点抑制剂(ICI)，如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)阻断剂，然后再使用抗PD-L1。放射治疗结合双重检查点阻断的方法可确保CTLA4阻断与放射治疗同时进行，而PD-1或PD-L1阻断在放射治疗之后。ICI与放射治疗的联合治疗在转移性乳腺癌小鼠的生存率中显示出明显优势，在人类的临床前研究中也有很好的结果。放射治疗和抗PD-L1的联合治疗通过肿瘤坏死因子介导的信号通路减少骨髓来源抑制细胞，从而引起CD8+T细胞介导的抗肿瘤作用。其他例子包括一项Ⅱ期、开放标签、随机ABC-X研究，测试两种免疫制剂(nivolumab、ipilimumab)单独或与立体定向放疗联合治疗脑转移的黑色素瘤患者。 表1列出了正在进行中的联合治疗研究，以及所使用的免疫制剂、放疗和免疫放疗的顺序等细节。这些试验中的大多数试验是在治疗前研究中使用适度的大分割放疗和多种免疫制剂联合治疗。
联合治疗目前面临的主要挑战包括，如何证明联合治疗的益处，确定免疫制剂和放射治疗的最佳顺序，避免多种免疫制剂和放射治疗联合治疗可能产生的毒性，以及证明其在治疗前研究中作为治愈性治疗的成本效益和安全性。考虑到所有这些事实，在联合治疗中使用质子治疗在理论上会更加有效，质子治疗的临床前效益可以转化为临床获益。目前临床前研究中带电粒子的体外免疫性和剂量学优势已被证实，正在对实体瘤如肺癌、胶质瘤等进行带电粒子免疫治疗联合治疗研究，并取得了可喜的成果。考虑到质子治疗的可用性及其日益增长的可及性，在临床试验中测试质子免疫制剂组合是很重要的。如果联合治疗有优势，将进一步增加使用比例。另外，当目前的标准治疗由于其他原因而无法使用时，免疫治疗可以作为与放射治疗联合治疗的替代选择。 尽管有联合治疗的临床数据，但对远端效应背后的基本机制仍缺少足够的了解。在所有的实体瘤中，放射治疗产生的全身效应的可重复性和量化还需要研究。免疫反应受患者各种因素影响，如年龄、性别、相关的合并症、遗传体质和个人内在免疫力，在归纳现有的研究结果之前应进一步研究。另外，在实施联合治疗之前，还需要注意放疗的具体细节，例如，放疗类型、使用剂量及分次、放疗和免疫制剂的顺序、使用其他治疗方法与免疫放疗联合治疗的可行性。除此以外，重要的是要限制放疗的局部和全身毒性，这将减少放疗引起的免疫抑制，并提高放疗的免疫原性。可通过在联合治疗中使用粒子治疗实现。很多临床前和临床研究深入了解了质子联合免疫制剂治疗，将有助于临床获益最大化。 质子由于其物理特性，在剂量测定方面优于光子，整体剂量明显较小。质子治疗采用点扫描技术可为治疗不同癌症病灶提供很好的机会。如图2A所示，常规放疗增加肿瘤免疫原性、克服正常的免疫抑制机制和激活肿瘤微环境中的各种免疫细胞，将免疫学上的“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。增强肿瘤免疫原性的机制有很多，如增加肿瘤细胞抗原、主要组织相容性复合体分子、共刺激分子的表达以及促进抗原处理。放射治疗改变细胞因子的平衡，利于免疫刺激而引起肿瘤微环境变化。放射治疗还激活肿瘤微环境中的抗原呈递细胞和免疫效应细胞。所有这些相辅相成的过程将免疫学上的“冷”肿瘤转化为热(活跃)肿瘤。同时，放射治疗通过作用于身体的免疫系统而引起全身性的免疫抑制，免疫抑制作用会减弱免疫刺激作用。
接下来，小编将继续给大家介绍质子作为免疫增敏剂比光子更有优势及局限性等精彩内容，敬请期待。(质子中国 编译报道) 参考文献：Gaikwad U, Bajpai J, Jalali R. Combinatorial approach of immuno-proton therapy in cancer: Rationale and potential impact. Asia Pac J Clin Oncol. 2023 May 16. 相关链接 新英格兰杂志：放化疗联合免疫治疗显著延长III期肺癌患者的无进展生存期 PTCOG2020线上会议：日本大阪大学碳离子联合免疫治疗骨肉瘤的研究进展 |
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