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癌症目前仍是威胁全球健康的重大公共卫生问题。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）数据统计：2021 年全球癌症新发病例超 2000 万例，癌症死亡病例超 1000 万例，预测未来 20 年全球癌症病例数可能会增加 60%。 肿瘤转移是癌症治疗面临的一大难题，临床医学调查发现有近 90% 的癌症患者死于转移。就现阶段而言，传统的治疗方法主要有手术、化疗和放疗等，但很多癌症治疗后复发率和转移率较高，患者预后不佳。 近期，东华大学史向阳教授和曹雪雁副研究员团队，开发了一种智能纳米平台用于免疫调节介导的联合光热 / 血管阻断疗法，克服了传统单一疗法的局限性，为治疗癌症（如乳腺癌）提供了新思路。目前，这项研究成果已经以“An Intelligent Vascular Disrupting Dendritic Nanodevice Incorporating Copper Sulfide Nanoparticles for Immune Modulation-Mediated Combination Tumor Therapy”为题发表在 Small 上。  （来源：Small） “基于这种多功能纳米制剂可以针对多个肿瘤生长和转移相关因素同时进行靶向治疗，并且不会对健康组织造成明显损伤，具有高效、精准、可控等特点，拥有较大临床转化潜力。”东华大学生物与医学工程学院史向阳教授告诉生辉。 史向阳博士毕业于中国科学院感光化学研究所，曾在美国密歇根大学历任博士后、副研究员、研究员和研究助理教授，2008 年回国并进入东华大学。现在，他是东华大学生物与医学工程学院副院长、教授，博士生导师，兼任中国化学会高级会员、中国生物材料委员会委员、美国化学会会员等。 截至目前，他已发表 SCI 收录期刊论文 489 篇，论文总引用超 2.4 万次，H-index 为 84，获得授权发明专利 129 项，入选 2019-2022 爱思维尔中国高被引学者，2019 年英国皇家化学会 Top 1% 高被引中国作者等，曾主持国家自然基金委重点国合项目、科技部国家重点研发计划国合专项等多个项目。现阶段，他课题组主要基于树状大分子及其它类高分子的纳米医学、生物材料研究，主攻方向为肿瘤、炎症诊疗和预防的纳米药物基础及应用基础研究。  ▲图｜东华大学生物与医学工程学院史向阳教授（来源：受访者） 开发智能纳米制剂可同时抑制肿瘤生长和转移 癌症治疗的一大挑战是其经常出现转移扩散，即肿瘤细胞通过血管和淋巴管转移到其他器官组织。对于很多恶性肿瘤，传统的治疗方法（如手术及放 / 化疗等）通常难以完全清除肿瘤细胞，并且还可能会损伤正常的组织。 “我们的这项研究主要是针对恶性肿瘤复发转移特性造成的高死亡率问题。”他说道，“就目前而言，肿瘤治疗中单一疗法难以在抑制原发性肿瘤生长的同时抑制肿瘤转移，因此我们希望开发一种'智能纳米药物制剂’，可以同时影响多个与肿瘤生长和转移相关的因素，进而达到双重治疗的效果。”他补充说。  ▲图｜设计 GLCD NPs 用于免疫调节介导的联合肿瘤治疗（来源：Small） 据介绍，在这项研究中，史向阳团队首先在第五代聚酰胺-胺树状大分子的表面修饰聚乙二醇化的靶向肽 LyP-1；接下来，他们先后在其内部空腔中负载硫化铜纳米颗粒（CuS NPs）和 5，6-二甲基黄嘌呤-4-乙酸（DMXAA），制备出智能树状大分子纳米制剂 G5-PEG-LyP-1-CuS-DMXAA NPs（GLCD NPs）。 “试验结果表明，我们合成的这种 GLCD NPs 具有良好的胶体稳定性、pH 敏感的药物释放性能，并且光热转换效率高达 59.3%。”他说道。 “关于治疗机制，一方面，光热治疗（PTT）和血管阻断疗法联合增强了乳腺癌的杀伤效果；另一方面，PTT 诱导的免疫原性细胞死亡以及 DMXAA 介导的肿瘤相关巨噬细胞极化和树突细胞熟化共同激活了强大的抗肿瘤免疫响应，除此之外，通过 LyP-1 介导的促凋亡特性，GLCD NPs 还可以特异性杀死肿瘤淋巴管内皮细胞。”他说道，“最终，肿瘤血管和淋巴管同时被破坏，进而切断了肿瘤转移的两条主要途径，在抑制乳腺癌模型的肺转移中起到了双管齐下的作用。”  ▲图｜基于动物模型验证 GLCD NPs 的治疗效果（来源：Small） 对于拓展性，在史向阳看来，“我们开发的这种智能纳米制剂的原理和设计思路可以被运用于治疗其他不同类型的肿瘤，如黑色素瘤、胰腺癌和宫颈癌等。然而，由于每种肿瘤的生物学特性和治疗需求不同，所以需要对纳米制剂的成分进行针对性的调整和改进。”他表示，“总体来说，这种智能纳米制剂具有良好的体内生物安全性，其在联合治疗乳腺癌中的潜力也已经被证明，未来可期望应用于其它不同类型的实体瘤。” “除此之外，这种智能纳米制剂相较于传统的靶向治疗还具有精确靶向性、多机制作用、精准控释和可控性强等多种优势。”他说道。 具体而言，首先，通过表面修饰 LyP-1 肽可实现纳米平台的精确靶向性，主动靶向癌细胞表面的 p32 蛋白，能够最大程度地减少对健康组织的影响；其次，该纳米平台可通过 PTT 和 DMXAA 诱导的血管破坏等多种机制来杀死肿瘤细胞，并通过 PTT 诱导的免疫原性细胞死亡和 DMXAA 介导的免疫调节来逆转肿瘤微环境的免疫抑制作用；再次，该纳米平台具有 pH 响应性药物释放性能，可以在肿瘤附近精准释放药物，提高治疗效果并且减少不必要的毒副作用。 “还有重要的一点，该技术可以通过控制激光照射时间、强度和药物浓度等参数进行精确控制，从而达到最佳的治疗效果。”他补充道。 正与企业合作以加快成果转化 谈及下一步的研究动向，史向阳表示，“在此次研究基础上，我们接下来将不断改进和优化纳米平台的制备、表面修饰和药物负载等，并进一步探究血管阻断疗法与化学动力学治疗或磁热治疗相结合的可行性，以实现多样化的联合治疗方式。” 围绕纳米平台的改进优化，“首先，进一步探究药物 DMXAA 和靶向肽 LyP-1 的具体作用机制及其参与的信号通路；其次，进一步验证制备的纳米制剂在体内的免疫记忆效应，如能否抑制远端瘤或有无成为纳米疫苗的可能。此外，进一步评价该纳米平台对于其他肿瘤模型的治疗效果。”他介绍说。 对于未来推进到临床应用，史向阳充满信心，同时他也指出了推进过程中所面临的一些挑战。“首先，需要更加深入地研究制备的纳米平台的生物学特性、毒理学和代谢途径，以确保其在人体内的安全性和有效性；其次，需要进一步完善和简化制备工艺，提高产量和稳定性，以便在大规模制造中实现可控和一致的品质。此外，如何在符合临床实际情况的条件下，进行安全可靠的纳米制剂输送和药物释放，也是亟待解决的问题。”他表示。  （来源：Nano Today） 长期以来，史向阳课题组专注于有机/无机杂化纳米材料及其在纳米医学应用中的研究。围绕肿瘤诊疗，他和团队先前曾开发出基于微流控技术合成肿瘤微环境调控型超小氧化铁纳米团簇用于动态磁共振成像引导的肿瘤联合疗法。目前，相关研究成果已经发表在 Nano Today 上。 “相比于传统方法制备的微型药物递送平台，我们通过微流控技术制备的纳米平台展现出更优的尺寸均一性和胶体稳定性，同时制备的智能响应型纳米平台能够调控肿瘤微环境，响应性释放化疗药物，实现谷胱甘肽响应的动态磁共振成像引导的联合肿瘤治疗。”他介绍道。 “采用微流控技术制备得到的纳米材料的生产效率和单分散性远高于传统方法，为合成高质量的多功能纳米材料提供了一个极好的平台，有望促进纳米医学的发展和临床转化。”他表示。 产业化层面，“基于课题组前期取得的研究成果，我们积极开展校企合作，旨在加快实现研究成果的转化。”史向阳说道，“目前，我们团队正在与上海纤连生物技术有限公司开展合作，基于我们课题组的优势将纳米材料与公司提供的纤连蛋白（FN）相结合，最大限度地发挥纤连蛋白的功效。” 据介绍，纤连蛋白具有阻止肿瘤细胞转移的功能，并且其含有一段特殊的 RGD 多肽序列，RGD 序列可以和肿瘤细胞整合素受体相结合，实现肿瘤靶向功能。  （来源：ACS Nano） “通过与现有的一些纳米材料相结合或作为药物的纳米载体，可以开发一些全新的靶向肿瘤应对策略。”史向阳说道。据介绍，他和团队曾利用纤连蛋白包覆的金属 - 多酚网络通过铁死亡增强的免疫原性细胞死亡（ICD）实现了肿瘤的化学/化学动力学/免疫协同治疗。这项研究成果已经发表于 ACS Nano 上。 “纤连蛋白兼备抗炎和抗氧化的生物活性，可将其与自身具有抗炎活性的含磷树状大分子相结合，一方面，能增强纤连蛋白的胞内递送效率，提高其生物利用度；另一方面，联合两者的生物活性还能达到增强抗炎抗氧化联合治疗的目的。目前，相关的纳米平台已初步在小鼠肺损伤、关节炎、帕金森等炎症类疾病模型中取得较好的疗效。”他说道。 免责声明：本文旨在传递生物医药最新讯息，不代表平台立场，不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 |
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