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肺癌是我国发病人数和死亡人数均居一位的恶性肿瘤一，但多数肺癌患者确诊时已经是中晚期，失去手术机会，药物治疗是主要的治疗选择。 目前肿瘤治疗已经进入“精准个体化”治疗的时代，一旦确诊，基因检测对于治疗非常重要。 正如世界上没有相同的一片树叶，每一位肺癌患者的基因信息也大不相同。即便都是肺癌患者，不同患者对同一种药物效果可能有所不同，所以治疗方案也需要个体化定制，做到对基因下药，以达到治疗效果更佳、毒副作用更小。
▲图源：创客贴 确诊肺癌，要做哪些基因检测？ 2022美国国立综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌诊疗指南推荐鳞癌及非鳞癌患者进行EGFR、ALK、PD-L1表达为I级推荐，同时推荐KRAS、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、MET14号外显子跳跃缺失、RET、ERBB2(HER2)进行检测，MET扩增及TMB写入指南。 基因检测指导肿瘤靶向药物的使用 IB-IIIB期肺癌患者 NCCN指南推荐检测基因为EGFR 19号外显子缺失或L858R，指导奥希替尼术后辅助治疗。 2020年12月，美国FDA已批准奥希替尼作为一种辅助治疗,用于EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变的NSCLC患者的肿瘤切除术后的治疗。 在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，研究人员公布了第三代EGFR抑制剂奥希替尼（Tagrisso）作为辅助疗法，治疗早期（IB，II和IIIA期）携带EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的3期临床试验ADAURA的积极结果。数据显示，奥希替尼显著改善肺癌患者的生存期，5年生存率达到88%（对照组仅为78%），实现了“史无前例”（unprecedented）的生存结果[2]。
▲图源：参考来源[2] IV期肺癌患者 NCCN指南推荐对EGFR、ALK、ROS1、KRAS、RET、MET14号外显子跳跃缺失、BRAF、ERBB2(HER2)、MET扩增、NTRK1/2/3进行检测。 01 针对EGFR靶点的药物 EGFR 是靶向药中发展最快、药物最多的突变之一。一代药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代药物阿法替尼、达克替尼，三代药物奥希替尼等给无数患者带来希望。 另外，以上靶向药物作用靶点均为EGFR 19号外显子缺失突变（Del19)、EGFR 21号外显子突变（L858R），对于EGFR20外显子插入突变的效果并不显著。但随着研究人员对EGFR20外显子插入突变的了解，2021年，两款针对EGFR外显子20插入突变的药物接连被美国FDA获批，标志着EGFR外显子20插入突变患者将迎来新的转机，不再无药可医！
02 针对ALK靶点的药物 ALK基因重排在非小细胞肺癌（NSCLC）中发生率约3%-5%。Xalkori（Crizotinib，克唑替尼）是全球首个ALK靶向药物，也是第一代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。 之后，为了进一步延长ALK阳性非小细胞肺癌患者的生存期，抑制能力更强、血脑屏障通透性更高的二代ALK抑制剂Ceritinib(色瑞替尼)、Alectinib(艾乐替尼)和Brigatinib(布加替尼)等应运而生。 目前， ALK抑制剂已经进展到第三代。现有的研究证明，第三代ALK抑制剂Lorlatinib(洛拉替尼)在ALK阳性非小细胞肺癌的一线治疗以及抑制ALK突变阳性非小细胞肺癌耐药等领域均有着出色的表现，2021年3月已被美国FDA批准其一线治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌成人患者。 03 针对ROS1靶点的药物 目前ALK/ROS1双靶点抑制剂恩曲替尼、克唑替尼、塞瑞替尼以及Lorlatinib(洛拉替尼)均已被2022年第 3 版非小细胞肺癌（NSCLC）指南推荐用于ROS1阳性非小细胞肺癌的治疗。除此之外，已有两款ROS1/NTRK双靶点抑制剂在ROS1阳性肺癌患者治疗领域表现出色。
04 针对KRAS靶点的药物
05 针对RET靶点的药物 2020年5月，FDA批准了第一个RET抑制剂Retevmo（selpercatinib）用于治疗存在RET基因改变（突变或融合）的3种类型肿瘤患者：非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌、其他类型的甲状腺癌。 研究结果显示，无论之前如何治疗，采用Retevmo治疗后，缓解率率均明显改善：化疗 免疫检查点抑制剂（ICI）（57% vs 14%）；单药免疫（48% vs 3%）或化疗（58% vs 15%）。另外，与既往治疗相比，Retevmo的中位治疗持续时间显著延长（11.8 个月 VS 3.4 个月）[9]。 目前，除了Retevmo（selpercatinib），Pralsetinib(普拉替尼)也被批准用于RET融合阳性非小细胞肺癌。 06 针对MET14号外显子跳跃缺失的药物 2021年2月，FDA批准了一款治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成人患者的药物——Tepmetko（tepotinib），Tepmetko是全球首个被批准用于治疗携带MET基因改变的晚期非小细胞肺癌患者的口服MET抑制剂。 研究结果显示，Tepmetko在一线治疗非小细胞肺癌和先前接受过治疗的非小细胞肺癌患者中均具有显著的效果，中位缓解持续时间（DOR）分别为10.8个月和11.1个月[10]。 07 针对BRAF靶点的药物 2022年第 1 版非小细胞肺癌（NSCLC）指南中，增加了拉非尼单药和维莫非尼一线治疗BRAF V600E突变非小细胞肺癌的推荐。2022年第 3 版非小细胞肺癌（NSCLC）指南中指出，BRAF p.V600E 突变首选治疗方案为达拉非尼联合曲美替尼；不耐受患者可用单药维莫替尼或达拉非尼。 08 针对ERBB2(HER2)靶点的药物 2022年8月，美国FDA宣布抗体偶联药物（ADC）Enhertu（DS-8201，T-DXd）扩展适应症，用于治疗此前接受过一种系统性治疗的，携带激活性HER2突变的无法切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。Enhertu成为用于HER2突变非小细胞肺癌的首款药物。 DESTINY-Lung02研究数据显示，Enhertu治疗HER2阳性非小细胞肺癌的缓解率为58%，中位缓解持续时间为8.7个月[11]。 09 针对MET扩增的药物 2019年发表的一项研究评估了采用克唑替尼治疗MET突变阳性和ROS1突变阳性非小细胞肺癌患者的效果。研究结果显示，采用治疗MET突变阳性肺癌患者的客观缓解率为16%，中位PFS为3.2个月，中位总生存期为7.7个月[12]。 此外，已获批用于MET 14外显子跳跃突变（METex14）的MET抑制剂在MET扩增肺癌患者的治疗方面也具有一定的效果。2022年第 1 版非小细胞肺癌（NSCLC）指南已推荐 Capmatinib 和 Tepotinib 用于高水平 MET 扩增的肺癌患者[13]。 10 针对NTRK靶点的药物 目前，已有两款治疗NTRK基因融合非小细胞肺癌的靶向药物Larotrectinib、Entrectinib获批于临床，且两款药物均被NCCN非小细胞肺癌指南（2022 v1）列为优先推荐的一线治疗或后续治疗选择。
▲图源：创客贴 预测免疫治疗效果 NCCN指南根据PD-L1表达推荐药物包括帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、Cemiplimab、纳武利尤单抗、纳武利尤单抗 伊匹木单抗。 另外，指南未直接推荐患者进行TMB检测，但是已经写入指南，提示TMB检测可以作为免疫治疗获益的筛查生物标记物。 检测基因：PD-L1表达(I级推荐) 自2015年FDA批准首个免疫治疗药物Keytruda用于肺癌的治疗后，有关肺癌免疫治疗的临床研究层出不穷，目前已有多款免疫药物获批于临床。包括阿替利珠单抗、Cemiplimab、纳武利尤单抗、纳武利尤单抗 伊匹木单抗等。 其中，Opdivo（纳武利尤单抗）已经获批用于非小细胞肺癌的术前新辅助治疗。研究结果显示，Opdivo联合化疗组的中位生存期为31.6个月，化疗组为20.8个月；Opdivo联合化疗组1年和2年无事件生存率分别为76.1%，63.8%，而对照组分别为63.4%，45.3%；Opdivo联合化疗组患者采取手术的比例为83.2%，化疗组仅为75.4%；Opdivo联合化疗组的病理完全缓解率为24.0%，化疗组仅为2.2%，提升十倍以上[16]。 另外，双免疫疗法已经成为肺癌治疗的重要方向，目前已有两款双免疫疗法获批于临床：
需要注意的是，并不是所有患者都可以因靶向治疗、免疫治疗获益，也并非只有PD-L1阳性的患者可以受益于免疫治疗。比如，已有研究证实，在PD-L1 CPS≥5、CPS≥1和全人群的患者中，Opdivo联合化疗都可以显著延长患者的无进展生存期和总生存期。 也就是说，能否采用靶向及免疫疗法，应该采用哪种疗法治疗，还需要根据患者的病情、身体情况等来综合判断。因此，肺癌患者应选择权威的医院及专家诊治，提高预后效果。 厚朴方舟作为海外医疗服务机构中的佼佼者，与肺癌世界知名的专家久保田馨教授在内的世界级肺癌治疗专家有着深入的合作关系（推荐阅读：【厚朴名医会诊直约】日本肺癌内科名医久保田馨在药物治疗领域有哪些优势？会诊直约通道已开启），曾为无数肺癌患者预约世界级专家诊治，提高了肺癌患者的预后效果。 如果您或者身边的朋友也正遭遇着肺癌的威胁或困扰，希望快速预约久保田教授获得更有效的诊疗意见，可以拨打热线400-081-6600或添加微信DrHopeNoah联系我们。 参考来源： [1]NCCN Guidelines Version 5.2022 Non-Small Cell Lung Cancer. [2]TAGRISSO® achieved unprecedented survival in early-stage EGFR-mutated lung cancer, with 88% of patients alive at five years in ADAURA Phase III trial | Business Wire https://www./news/home/20230604005028/en/TAGRISSO%C2%AE-achieved-unprecedented-survival-in-early-stage-EGFR-mutated-lung-cancer-with-88-of-patients-alive-at-five-years-in-ADAURA-Phase-III-trial [3] FDA Approves First Targeted Therapy for Subset of Non-Small Cell Lung Cancer | FDA https://www./news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-subset-non-small-cell-lung-cancer [4] Takeda’s EXKIVITY™ (mobocertinib) Approved by U.S. FDA as the First Oral Therapy Specifically Designed for Patients with EGFR Exon20 Insertion NSCLC https://www./newsroom/newsreleases/2021/takeda-exkivity-mobocertinib-approved-by-us-fda/ [5]Turning Point Therapeutics Granted Breakthrough Therapy https://www./news-release/2022/05/10/2439752/0/en/Turning-Point-Therapeutics-Granted-Breakthrough-Therapy-Designation-for-Repotrectinib-Treatment-in-Patients-With-One-Prior-ROS1-Tyrosine-Kinase-Inhibitor-and-no-Prior-Chemotherapy.html [6] DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9066 Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 9066-9066. [7]LUMAKRAS® (SOTORASIB) CODEBREAK 100 STUDY SHOWS TWO-YEAR OVERALL SURVIVAL OF 32.5% IN PATIENTS WITH KRAS G12C-MUTATED ADVANCED NON-SMALL CELL LUNG CANCER| Amgen https://www./newsroom/press-releases/2022/04/lumakras-sotorasib-codebreak-100-study-shows-twoyear-overall-survival-of-325-in-patients-with-kras-g12cmutated-advanced-nonsmall-cell-lung-cancer [8]Mirati Therapeutics Announces U.S. FDA Accelerated Approval of KRAZATI™ (adagrasib) as a Targeted Treatment Option for Patients with Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) with a KRASG12C Mutation https://www./news-releases/mirati-therapeutics-announces-us-fda-accelerated-approval-of-krazati-adagrasib-as-a-targeted-treatment-option-for-patients-with-locally-advanced-or-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-nsclc-with-a-krasg12c-mutation-301700902.html [9] DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9020 Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 9020-9020. [10]FDA Approves TEPMETKO® as the First and Only Once-daily Oral MET Inhibitor for Patients with Metastatic NSCLC with METex14 Skipping Alterations https://www./news-releases/fda-approves-tepmetko-as-the-first-and-only-once-daily-oral-met-inhibitor-for-patients-with-metastatic-nsclc-with-metex14-skipping-alterations-301221542.html [11]FDA grants accelerated approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for HER2-mutant non-small cell lung cancer | FDA https://www./drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-mutant-non-small-cell-lung?utm_medium=email&utm_source=govdelivery [12]Moro-Sibilot D, Cozic N, Pérol M, Mazières J, Otto J, Souquet PJ, Bahleda R, Wislez M, Zalcman G, Guibert SD, Barlési F, Mennecier B, Monnet I, Sabatier R, Bota S, Dubos C, Verriele V, Haddad V, Ferretti G, Cortot A, De Fraipont F, Jimenez M, Hoog-Labouret N, Vassal G. Crizotinib in c-MET- or ROS1-positive NSCLC: results of the AcSé phase II trial. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(12):1985-1991. doi: 10.1093/annonc/mdz407. PMID: 31584608. [13]2022.《NCCN肿瘤学临床实践指南：非小细胞肺癌》 [14] Larotrectinib Is Efficacious and Tolerable in NTRK-Fusion Positive CNS Tumors https://www./view/larotrectinib-is-efficacious-and-tolerable-in-ntrk-fusion-positive-cns-tumors [15]Entrectinib for NTRK-Positive Solid Tumors and ROS1-Positive Lung Cancer - The ASCO Post https:///issues/october-10-2019/entrectinib-for-ntrk-positive-solid-tumors-and-ros1-positive-lung-cancer/ [16]U.S. Food and Drug Administration Approves Opdivo® (nivolumab) with Chemotherapy as Neoadjuvant Treatment for Certain Adult Patients with Resectable Non-Small Cell Lung Cancer | Business Wire https://www./news/home/20220301006264/en [17]FDA approves nivolumab plus ipilimumab for first-line mNSCLC (PD-L1 tumor expression ≥1%) https://www./drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-nivolumab-plus-ipilimumab-first-line-mnsclc-pd-l1-tumor-expression-1 [18]FDA approves tremelimumab in combination with durvalumab and platinum-based chemotherapy for metastatic non-small cell lung cancer | FDA https://www./drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-tremelimumab-combination-durvalumab-and-platinum-based-chemotherapy-metastatic-non [19]医世象 - END - 版权声明：本文为厚朴方舟原创内容，版权归厚朴方舟所有，欢迎转发朋友圈，任何公众号或其他媒体转载必须注明来源于【厚朴方舟】（ID：hope-noah）或者后台联系小编开白名单。 |
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