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导 语 基层医生经常遇到如何开始糖尿病基础治疗、合理联合使用作用机制不同的口服降糖药（OAD）、口服降糖药治疗血糖控制不达标如何起始不同类型胰岛素联合治疗、血糖达标后口服降糖药联合胰岛素治疗方案如何调整等问题。 一、不同糖尿病人群HbA1c标准 目前，HbA1c仍然是评价糖尿病患者血糖控制和治疗效果的最主要指标。制定HbA1c控制目标应兼顾大血管、微血管获益与发生不良反应（低血糖、体重增加等）风险之间的平衡。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》推荐大多数非妊娠成年T2DM患者HbA1c的控制目标为＜7.0%。 HbA1c控制目标应遵循个体化原则，年龄较轻、病程较短、预期寿命较长、无并发症、未合并心血管疾病（CVD）的T2DM患者，在没有低血糖及其他不良反应的情况下，可采取更严格的HbA1c控制。 根据《国家基层糖尿病防治管理指南（2022）》HbA1c分层控制目标值建议：HbA1c＜6.5%适用于年龄较轻、病程较短、预期寿命较长、无并发症、未合并CVD的T2DM患者，其前提是无低血糖或其他不良反应；HbA1c＜7.0%适用于大多数非妊娠成年T2DM患者；HbA1c＜8.0%适用于年龄较大、病程较长、有严重低血糖史、预期寿命较短、有显著的微血管或大血管并发症或严重合并症的T2DM患者。 二、二甲双胍是T2DM基础用药 双胍类药物主要减少肝脏葡萄糖输出，改善外周胰岛素抵抗。二甲双胍是目前最常用的降糖药，以具有良好降糖作用、多种降糖作用之外的潜在益处、优越的费效比、良好的药物可及性、不增加低血糖风险、临床用药经验丰富等优点，成为治疗T2DM的基础用药，如无禁忌证且能耐受药物者，应贯穿药物治疗全程。 二甲双胍可使心血管及重要脏器获益，且体重不是使用其治疗的决定因素，无论对于超重、肥胖或体重正常患者，国内外糖尿病指南均将二甲双胍推荐为治疗T2DM的首选用药。在500～2000 mg/d剂量范围，二甲双胍疗效呈现剂量依赖效应。 双胍类药物禁用于肝肾功能不全、糖尿病急性并发症、严重感染、缺氧、接受大手术、酗酒等患者；造影检查如使用碘化对比剂时，应暂停用二甲双胍且多饮水，在检查完至少48 h且复查肾功能无恶化后可继续用药。有二甲双胍禁忌证或胃肠反应不耐受的患者，可根据情况选择胰岛素促泌剂、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类（TZDs）二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）。 三、口服降糖药的选择 高血糖的药物治疗多基于纠正IR和胰岛素分泌受损两个主要病理生理改变。根据作用机制不同，口服降糖药分为主要以促进胰岛素分泌为主要作用的药物和通过其他机制降低血糖的药物，前者主要包括磺脲类、格列奈类、DPP-4i，通过其他机制降低血糖的药物主要包括双胍类、TZDs、α-糖苷酶抑制剂和SGLT2i。 治疗前应评估患者胰岛功能，同时以患者治疗时HbA1c检测值为参考依据，制定治疗方案。选择降糖药物需关注心脑血管病变、肾脏功能、低血糖风险、对体重的影响、成本、副作用风险和患者经济承受能力，制定更多获益的个体化降糖治疗方案。选择简化、易操作、低血糖风险小的用药模式，可提高患者治疗的依从性。 四、口服降糖药联合治疗及起始胰岛素治疗原则 T2DM是一种进展性疾病，随着病程进展血糖有逐渐升高的趋势，控制高血糖的治疗强度也应随之加强。如单独使用二甲双胍治疗而血糖未达标则应进行二联治疗。不同类型的药物可2或3种联用。同一类药物应避免同时使用。 单独使用二甲双胍治疗而血糖未达标，则应加用不同机制的口服或注射类降糖药物进行二联治疗。二联治疗3个月不达标应启动三联治疗，即在二联治疗的基础上加用1种不同机制的降糖药物。三联治疗中未包括胰岛素而血糖不达标，可加用胰岛素治疗；三联治疗已包括胰岛素而血糖仍不达标，应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗（基础胰岛素加餐时胰岛素或每日多次预混胰岛素）。采用多次胰岛素治疗时应停用胰岛素促泌剂。 患者就诊时HbA1c＜7.5%选择单药治疗模式；HbA1c≥9.5%应考虑联合胰岛素治疗。根据HbA1c水平分层，较早联合治疗的血糖控制效果优于阶梯式血糖控制模式。 五、起始胰岛素治疗时胰岛素用法及剂型选择建议 起始胰岛素时应再次评估饮食、运动治疗、血糖状况及胰岛β细胞功能情况，胰岛素类型根据患者具体情况，可选用基础胰岛素、预混胰岛素或双胰岛素类似物起始治疗。胰岛素常见不良反应包括低血糖及体重增加。 六、二甲双胍基础治疗起始胰岛素应注意的问题 二甲双胍单药治疗效果不佳者，联合其他OAD或联合胰岛素可进一步改善血糖。二甲双胍基础治疗起始胰岛素时应注意，可直接起始基础胰岛素联合治疗，能有效控制血糖，且不会增加严重低血糖发生的风险。皮下注射外源性基础胰岛素药物具有和内源性基础胰岛素相似的特性，能模拟正常人体的生理性基础胰岛素作用。故与二甲双胍联合使用，对降低FPG和PPG的作用更优。 若存在显著高血糖症状，二甲双胍加基础胰岛素治疗血糖仍不达标，可采用二甲双胍联合多次皮下注射胰岛素的治疗方法，可显著减少血糖波动和夜间低血糖发生的风险。二甲双胍联合胰岛素治疗可进一步降低HbA1c、减少胰岛素用量，并且有缓解胰岛素多次注射时的增重效应，尤其是 BMI≥28kg/m2 的肥胖患者获益更多。 研究表明，较单纯胰岛素治疗相比，二甲双胍联合胰岛素治疗可显著提高降糖疗效，降低胰岛素用量且体重增加更少。单独使用二甲双胍不增加低血糖风险，但二甲双胍与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时可增加发生低血糖的风险。 七、二甲双胍联合胰岛素促泌剂及起始胰岛素治疗时应注意的问题 1. 二甲双胍与胰岛素促泌剂联用方案的优缺点。 2. 起始胰岛素治疗时应注意起始胰岛素治疗后需关注患者体重变化和低血糖风险。 八、二甲双胍联合α-糖苷酶抑制剂及起始胰岛素治疗应注意的问题 1. 二甲双胍与α-糖苷酶抑制剂联用方案的优缺点。 2. 起始胰岛素治疗时应注意当患者FPG升高为主时，首选起始基础胰岛素治疗，可保留原有OAD，PPG升高为主更适合起始预混胰岛素或双胰岛素类似物治疗方案。当使用1～2次/d 的预混胰岛素或1次/d 双胰岛素类似物治疗时，可继续使用二甲双胍及α-糖苷酶抑制剂；2次/d双胰岛素类似物或多次皮下注射胰岛素治疗时，若出现PPG偏低BMI也低，可减量/停用α-糖苷酶抑制剂；若出现PPG偏低BMI偏高，可减少餐时胰岛素剂量。纠正低血糖需使用葡萄糖或蜂蜜，蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差。 九、二甲双胍联合TZDs及起始胰岛素治疗应注意的问题 1. 二甲双胍与TZDs联用方案的优缺点。 2. 起始胰岛素治疗时应注意FPG升高可选择1次/d 的基础胰岛素，PPG略高可选择1次/d的双胰岛素类似物方案，二者均可维持原OAD方案；PPG明显升高可选用2次/d 的预混胰岛素或双胰岛素类似物方案；多次皮下注射胰岛素时应预防低血糖发生，因二甲双胍及TZDs 均增加胰岛素敏感性（IS），故与胰岛素联合应用可增加低血糖风险，应予以关注。 十、二甲双胍联合DPP-4i及起始胰岛素治疗应注意的问题 1. 二甲双胍与DPP-4i联用方案的优缺点。 2. 起始胰岛素治疗时应注意首选基础胰岛素类似物1次/d 皮下注射，应保留原有OAD。 十一、二甲双胍联合SGLT2i及起始胰岛素治疗应注意的问题 1. 二甲双胍与SGLT2i联用方案的优缺点。 2. 起始胰岛素治疗时应注意优先选择基础胰岛素1次/d，维持原OAD方案。 十二、二甲双胍+胰岛素促泌剂+α-糖苷酶抑制剂联合及起始胰岛素治疗应注意的问题 该方案适用于存在IR，有一定胰岛β细胞功能，低血糖风险小，血糖波动较明显以碳水化合物为主要食物成分的PPG升高的T2DM患者。此方案存在低血糖风险和胃肠道反应，治疗中需加强血糖监测，α-糖苷酶抑制剂逐渐加量可提高胃肠道的适应性。 该方案起始胰岛素治疗按本共识建议并应注意，当多次皮下注射胰岛素应停用胰岛素促泌剂，保留二甲双胍，若有减重需要，则继续使用α-糖苷酶抑制剂；根据PPG酌情调整α-糖苷酶抑制剂 十三、二甲双胍+α-糖苷酶抑制剂+DPP-4i联合及起始胰岛素治疗应注意的问题 该方案适用于存在IR，胰岛功能尚可，以碳水化合物为主要食物成分的PPG明显升高、有低血糖风险及血 糖波动明显的T2DM患者。 二甲双胍+α-糖苷酶抑制剂单药不引起低血糖，DPP-4i以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，故本方案在降低血糖的同时不易引起低血糖，更适用于老年T2DM患者。 该方案起始胰岛素治疗按本共识建议并应注意，该方案降糖药物对PPG作用强，故无禁忌症应优先起始基础胰岛素治疗，保留原治疗方案但注意监测PPG，多次皮下注射胰岛素时α-糖苷酶抑制剂剂量调整可根据患者PPG降低程度调整，若体重偏高可先停用 DPP-4i，继续使用二甲双胍和/或α-糖苷酶抑制剂，若患者胃肠道不适较明显可先停用α-糖苷酶抑制剂和/或二甲双胍，酌情继续使用DPP-4i。 十四、二甲双胍+TZDs+DPP-4i联合及起始胰岛素治疗应注意的问题 该方案适用于IR明显，胰岛功能尚可，PPG升高，有低血糖风险及无相关药物禁忌症的T2DM患者。 十五、二甲双胍+胰岛素促泌剂+DPP-4i联合及起始胰岛素治疗应注意的问题 该方案适用于存在IR，有一定胰岛β细胞功能，PPG偏高及低血糖风险小的T2DM患者。此联合方案降糖效果强，体重增加较少，但有中等低血糖风险，导致低血糖原因主要与胰岛素促泌剂有关，建议加强低血糖症状询问和血糖监测。 十六、二甲双胍+α-糖苷酶抑制剂+SGLT2i联合及起始胰岛素治疗应注意的问题 该方案适用于存在IR，以碳水化合物为主要食物成分的PPG升高，血糖波动明显，低血糖风险大，血压正常或偏高，合并ASCVD、ASCVD高风险、CHF、CKD等情况的T2DM患者，超重和肥胖且有减少体重增加或减重需求的T2DM患者获益更多。在减轻体重的同时减少血糖波动，低血糖风险低，同时减少心脑血管疾病风险，可延缓CKD进展。 该方案起始胰岛素治疗按本共识建议并应注意，当预混胰岛素或双胰岛素类似物多次皮下注射胰岛素时，根据PPG酌情调整α-糖苷酶抑制剂的剂量，如PPG控制尚可或合并ASCVD或CKD，则可保留SGLT2i，可酌情停用α糖苷酶抑制剂；患者体重较大应保留SGLT2i和二甲双胍；BMI低患者可酌情停用SGLT2i，继续使用二甲双胍和/或α-糖苷酶抑制剂。 十七、二甲双胍+TZDs+SGLT2i联合及起始胰岛素治疗应注意的问题 该方案适用于IR明显，有低血糖风险，合并ASCVD、ASCVD高风险、CHF、CKD等情况，超重和肥胖的T2DM 患者获益更多。 十八、二甲双胍+胰岛素促泌剂+SGLT2i联合及起始胰岛素治疗应注意的问题 该方案适用于存在IR，有一定的胰岛β细胞功能，低血糖风险小，合并ASCVD、ASCVD高风险、CHF、CKD 等情况的T2DM患者。 该方案起始胰岛素治疗按本共识建议并应注意，当起始双胰岛素类似物或多次皮下注射胰 岛素与SGLT2i联用时，其剂量应降低10%～20%，并多次皮下注射胰岛素对于肥胖或伴有CVD的患者，可依据血糖需要尽可能保留二甲双胍和SGLT2i。 十九、二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i联合及起始胰岛素治疗应注意的问题 此方案适用于存在IR，生活不规律，PPG偏高，低血糖风险大，依从性较差，伴有ASCVD、ASCVD高风险、CHF、CKD等情况的T2DM患者，超重和肥胖的T2DM患者获益更多。该方案起始胰岛素治疗按本共识建议并应注意，进餐较规律的T2DM患者，可选择预混胰岛素类似物或双胰岛素类似物1～2次/d皮下注射方案，多次皮下注射胰岛素时，应酌情使用DPP-4i，合并ASCVD、ASCVD高风险、CHF、CKD且血糖较高的及有体重控制需求的 T2DM 患者，如无禁忌症应始终保留二甲双胍和SGLT2i。 二十、OAD联合及起始胰岛素治疗血糖达标后的维持治疗 1. OAD维持治疗： 继续生活方式管理联合二甲双胍是T2DM 治疗的基础；OAD联合治疗并经短期联合胰岛素治疗后，患者胰岛β细胞功能和IR均获得不同程度改善，部分年轻、无严重并发症、胰岛β细胞功能尚好的OAD治疗失效患者，可恢复对原有OAD的敏感性，维持原有OAD治疗方案。 2. OAD联合胰岛素维持治疗： 对于低龄、高BMI、强化治疗期间餐时胰岛素用量较低、具有一定胰岛β 细胞功能患者，更适合转换为基础胰岛素联合OAD治疗方案；对于病程较长、血糖水平较高、PPG与FPG相比增幅较大（＞3mmol/L）、胰岛功能较差（如 FC-P<0.4nmol/L，糖负荷后<0.6nmol/L）的患者，需要序贯以≥2次/d 的胰岛素治疗方案。 来 源 / 老年临床医学 |
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