【综述】颅内出血后重启抗血栓治疗的研究进展

文章来源：中华神经科杂志, 2023,56(2) : 204-211

作者：李胜德 倪俊 彭斌

摘要

具有抗血栓治疗指征的颅内出血患者在临床实践中并不少见，然而出血后是否启动抗凝或抗血小板治疗以及治疗的时机仍存在争议，缺乏相关指南的推荐意见，此类疾病的治疗决策对临床医师构成了巨大挑战。本文通过检索相关文献，重点分析了不同病因的颅内出血后启动抗凝或抗血小板治疗的血栓栓塞及出血复发的风险，同时呈现目前临床实践中启动抗血栓治疗的时间及方案，为临床医师提供参考。

卒中是我国位居首位的致残及致死病因。我国每年新发卒中患者约394万人，其中22%为脑出血^［1］。虽然脑出血占比不高，但其病死率及残疾率居高不下^［2, 3］，临床预后不良。此外，中国每年有287万新发脑梗死患者，估测其中有70万为大动脉粥样硬化型，28万为心源性栓塞，均需接受抗凝治疗及抗血小板治疗^［4, 5］；而针对心肌梗死、下肢静脉血栓及肺栓塞患者，指南中亦将抗凝或抗血小板治疗（即抗血栓治疗）作为Ⅰ级推荐^［6, 7］。

在临床工作中，临床医师常遇到具有抗血栓治疗指征的颅内出血患者，例如伴有心房颤动的脑出血患者，其再发血栓栓塞事件的风险亦增高^［8］。但颅内出血后是否启动抗血栓治疗，何时启动治疗以及治疗方案如何确定，国内及国际指南均缺乏高质量的推荐意见。此外，在卒中抗血栓治疗的临床试验中，此类患者多被排除在外^{［3，9, 10, 11, 12］}。因此，此类患者的治疗常陷入两难困境，临床医师决策缺乏依据。而真实世界中重启抗血栓治疗的比例波动于11%~45%，不同中心的治疗策略差异明显^{［13, 14］}。

我们以“intracranial hemorrhage”“thromboembolism”“recurrence”“anticoagulants”“platelet aggregation inhibitors”“restart”及“resumption”为英文关键词在PubMed数据库中检索相关英文文献，同时以“颅内出血”“抗凝药”“血小板聚集抑制剂”“血栓栓塞”“复发”及“重启”为中文关键词在万方数据库中检索相关中文文献，文献检索起止时间为1990年1月至2022年4月，旨在归纳总结颅内出血后重启抗血栓治疗的利弊及现状，以提高临床医师对此类患者的认识，为其临床决策提供参考。

一、重启抗血栓治疗的挑战

颅内出血、心房颤动、脑梗死均为常见疾病，具有抗血栓治疗指征的颅内出血患者并不少见，病情通常复杂危重，由于缺乏高质量的临床研究证据，临床医师的决策常陷入困境，临床实践中各中心重启抗血栓治疗的患者比例差异巨大^［14］。日本及欧洲部分国家通过问卷调查发现，83.3%~91.0%的临床医师拟在脑出血后重启抗血栓治疗，82%的临床医师考虑在出血后1个月内行抗凝治疗，未重启抗血栓治疗的主要原因为担心患者颅内出血的复发风险^{［15, 16, 17］}。

与问卷调查中拟行抗血栓治疗的高重启率不同，临床实践中重启抗血栓治疗的比例约为20%。BRAIN研究发现华法林相关脑出血患者在住院期间重启抗凝治疗的比例为32%^［18］；而脑出血后3个月内重启抗血小板治疗的比例仅为12.7%^［19］。在临床实践中，患者年龄、颅内出血病因及治疗指征均影响抗血栓治疗的重启率。从降低血栓栓塞风险的角度，临床医师拟在患者颅内出血后重启抗血栓治疗的比例高，但实践中重启比例不足1/3，差距巨大，可能系临床证据缺乏及顾虑再出血风险所致。我国的相关共识仅针对脑梗死后出血转化的患者，提出在病情稳定10 d至数周后重启抗血栓治疗^［9］，而在我国真实世界中颅内出血后抗血栓治疗的情况尚无相关报道。

二、颅内出血的病因

颅内出血包括脑出血、蛛网膜下腔出血、硬膜下出血、硬膜外出血，病因多样，可分为创伤性及自发性颅内出血。自发性脑出血的发病率约为24.6/10万，发病率随年龄增长^［2］，其病因按SMASH-U分型分为结构性病变（4.9%）、药物（14.1%）、脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA；20.2%）、系统性疾病（4.7%）、高血压（34.9%）及未知原因（21.0%）^［3，20］。现将不同病因相关的颅内出血患者的临床特点简要介绍如下，旨在为临床医师重启抗血栓治疗决策提供基线资料。

（一）高血压

目前高血压相关脑出血的发病率及患病率均不明确，但高血压相关脑出血是自发性脑出血最常见的类型，高血压也是颅内出血常见的危险因素^［3，10］，80%的脑出血患者合并高血压^［19］。脑叶型及非脑叶型脑出血的危险因素均包括高血压^［21］。

（二）药物

药物相关颅内出血为目前研究的热点。抗凝药物及抗血小板药物相关颅内出血研究涉及患者的平均年龄分别为71.5~84.8岁及59~65岁。抗凝药物相关颅内出血的年发病率为0.23%~0.80%^{［22, 23, 24, 25］}，脑出血、硬膜下出血及蛛网膜下腔出血占比分别为46%、45%及8%^［25］。新型口服抗凝药物相关的颅内出血率（0.23%~0.35%）低于与华法林相关的颅内出血率（0.59%~0.80%）^{［22, 23，25］}；此外，新型口服抗凝药物的颅内出血风险呈剂量依赖性^［25］。但华法林相关颅内出血具有不可预测性，近80%的颅内出血发生于国际标准化比值（INR）处于治疗范围内时^［22］。此外，阿司匹林相关脑出血3个月及3年的发病率分别为0.1%~0.3%及0.12%^{［12，26, 27］}；而联用阿司匹林及氯吡格雷后患者3个月内的颅内出血率为0.2%~0.3%^{［12，27］}。

（三）脑梗死后出血转化

脑梗死后出血转化率差异巨大，且受干预措施及疾病严重程度的影响^［28］。通常将其分为无症状性出血转化及症状性出血转化。脑梗死静脉溶栓后的出血转化率为10%~48%，血管内治疗后的出血转化率为38.9%^［9，28］。溶栓后症状性出血的转化率为2%~7%^［29］，非瓣膜性心房颤动相关脑梗死患者2周内的出血转化率为43.2%^［28］。中国人群无症状及症状性出血转化的比率为2∶1，62%的出血转化事件发生于脑梗死起病后1周内^［30］。

（四）CAA

CAA是自发性脑出血的重要病因，约占其1/5，CAA相关脑出血的年发病率为7%~12%，以脑叶出血及脑叶微出血为主^［31］，出血风险与脑微出血灶数目呈正相关^［32］。在随访3年的CAA患者中，皮质表面铁沉积患者的脑出血率为19%，而无皮质表面铁沉积的患者脑出血率仅为6%^［33］。

（五）创伤性脑出血

我国目前缺乏创伤性脑出血的相关数据，美国全年创伤性脑损伤患者约280万例，其中80%为轻症^{［34, 35］}，其表现之一为创伤性脑出血。在创伤性脑出血患者中，经神经外科手术干预的比例约为6.7%^［36］。合用抗血栓药物并未增加创伤性颅内出血的发生率及严重程度^［37］。创伤性颅内出血患者仍需排查其他非创伤性的危险因素。

三、颅内出血后血栓栓塞及出血复发的风险

颅内出血病因各异，患者出血复发率较普通人群明显增高^［3，10］。自发性脑出血患者的年出血复发率为1.2%~3.0%^［10］，约为普通人群脑出血风险的100倍，其中影响颅内出血复发的重要因素为高血压。但出血复发风险受多种因素影响，如脑叶出血（4.4%比2.1%）、CAA相关出血（7.5%比1.1%）及心房颤动相关脑出血（4.2%比0.6%）均增加了患者颅内出血的年复发率^{［38, 39, 40］}。且CAA相关脑出血患者的复发率与微出血灶数目呈正相关^［39］。此外，脑梗死后出血转化事件可能增加了症状性颅内出血的风险（2.8%比1.8%）^［41］。

颅内出血后动脉血栓事件（3.6%比1.1%）及脑梗死（1.1%~2.3%比0.5%）的年发病率均上升，为普通人群的4~6倍^［8，42］，且在心房颤动患者中风险进一步增高^［38］。Murthy等^［8］发现颅内出血增加了脑梗死（HR=2.3，95%CI 1.7~3.1）及心肌梗死（HR=1.9，95%CI 1.2~2.9）的发生风险。在心房颤动患者中，脑出血增加了脑梗死、短暂性脑缺血发作及系统性血栓的年发病率［9.59%比2.62%，率比（rate ratio）=3.67，95%CI 3.12~4.31］^［43］，且与CHA₂DS₂- VASc评分呈正相关（3.2%~11.3%）^［40］。Lerario等^［44］发现在不同分级的CHA₂DS₂-VASc评分中，脑出血及硬膜下出血均增加了脑梗死的风险。经CHA₂DS₂-VASc评分校正后，脑梗死发病风险在脑出血（HR=2.8，95%CI 2.6~2.9）和硬膜下出血（HR=1.6，95%CI 1.5~1.7）后均增加^［44］，其原因可能与停用抗凝药物相关，例如症状性静脉血栓中位起病时间为停用华法林后2周^{［43，45］}。以上研究涉及的心房颤动患者的平均年龄为72.6~76.2岁，中位CHA₂DS₂-VASc评分为4分。最后，研究者发现脑微出血也增加了脑梗死的风险（9.6%比5.6%），且与微出血灶数目呈正相关^［32］。

颅内出血同时增加了血栓栓塞及出血复发的风险，但可能出血复发的风险高于脑梗死风险^［38］。然而，Murthy等^［8］及Li与Murthy^［46］的研究在校正脑血管病危险因素后，发现颅内出血额外增加了血栓栓塞的风险。此外，若将抗血栓治疗指征纳入分析，颅内出血后血栓栓塞的风险将进一步增高，例如颅内出血伴心房颤动患者的血栓栓塞风险更高。但上述证据为基于人群研究的结论，在临床实践中需要结合患者的具体情况以进一步评估颅内出血后出血复发及血栓栓塞风险。

四、重启抗血栓治疗的必要性

颅内出血增加了额外的血栓栓塞风险^［46］，心房颤动、脑梗死、深静脉血栓等亦均有明确抗凝或抗血小板的治疗指征，血栓栓塞风险在此类患者中进一步叠加，应用抗凝治疗及抗血小板治疗十分必要。

（一）抗凝治疗

1.颅内出血合并心房颤动：一项纳入2 452例颅内出血伴心房颤动患者观察性研究结果的荟萃分析发现，与无抗血栓治疗相比，维生素K拮抗剂明显降低了脑梗死的风险（3.2%比6.1%，率比=0.47，95%CI 0.29~0.77），但抗血小板治疗并未降低脑梗死风险（9.5%比6.1%，率比=1.06，95%CI 0.72~1.54）。进一步与抗血小板治疗比较，维生素K拮抗剂仍降低了脑梗死风险（率比=0.45，95%CI 0.27~0.74）。此研究随访期为3个月以上^［47］。随访期延长至18个月的MUCH-Italy研究也得出了类似结论，并发现在临床实践中抗凝治疗与抗血小板治疗的患者比率为3∶2^［48］。Nielsen等^［49］在随访1年的队列中发现，与未口服抗凝药物的患者相比，口服抗凝药物有降低脑梗死/系统性血栓发病率的趋势（HR=0.59，95%CI 0.33~1.03），且显著降低了全因死亡风险（HR=0.55，95%CI 0.37~0.82）及脑梗死/系统性血栓/全因死亡复合终点的发生风险（HR=0.55，95%CI 0.39~0.78）。然而，若以血栓栓塞事件及严重出血为复合终点指标，口服抗凝药物并未改善临床结局（11.5%比7.9%，P=0.154）；若改善临床结局，需要求治疗达标率（INR为2.0~3.0）≥60%^［50］。

此外，自发性颅内出血后重启抗凝治疗的研究涉及的药物多为维生素K拮抗剂，部分患者接受新型口服抗凝药物治疗。虽然与华法林相比，新型口服抗凝药降低了心房颤动患者颅内首次出血风险（HR=0.42，95%CI 0.31~0.58）及住院病死率（OR=0.75，97.5%CI 0.69~0.81）^{［22，51］}，但两者降低颅内出血后血栓栓塞风险的优劣尚不明确。

最后，如何筛选适合重启抗凝治疗的患者，目前尚无定论。但部分研究发现具有下述特点的患者可能从重启抗凝治疗中获益：（1）CHA₂DS₂-VASc评分≥6分^［40］；（2）平均年龄78岁，CHA₂DS₂-VASc评分3.9分，HAS-BLED评分3.2分^［49］。

2.颅内出血合并非心房颤动：尽管多数研究均针对心房颤动人群展开，但Murthy等^［52］系统分析了所有具有抗凝治疗指征的5 306例脑出血患者，包括心房颤动、人工心脏瓣膜、静脉栓塞及脑梗死患者，平均随访时间在1年以上，发现口服抗凝治疗显著降低了患者的血栓栓塞风险（RR=0.34，95%CI 0.25~0.45）。

3.脑梗死后出血转化：脑梗死后颅内出血转化增加了患者的残疾及死亡风险，逐步受到国内及国际学者的重视。但关于出血转化后何时启动抗血栓治疗尚无明确推荐意见^［9，29］。Paciaroni等^［41］发现心房颤动患者中脑梗死后出血转化并未增加缺血事件的风险（4.6%比4.9%）；Nishimoto等^［53］在血管内治疗相关出血患者的研究中发现，无出血转化组、出血性梗死组及脑实质出血组30 d内脑梗死的复发率分别为3.7%、6.3%及15.4%，组间差异无统计学意义，但出血转化有增加脑梗死复发风险的趋势。而在心房颤动相关的脑梗死后抗凝药物的选择方面，与新型口服抗凝药相比，维生素K拮抗剂增加了缺血事件的复发风险（OR=2.89，95%CI 1.66~4.80）^［41］。

4.创伤性脑出血：创伤性脑出血与自发性脑出血的机制不同。Albrecht等^［54］回顾性分析了10 782例创伤性脑损伤患者的临床资料，患者平均年龄为81.3岁，82%存在心房颤动，研究发现华法林降低了患者发生血栓栓塞事件的风险（11.4%比15.6%，RR=0.77，95%CI 0.67~0.88），也降低了脑梗死的发病风险（RR=0.81，95%CI 0.69~0.95）及静脉血栓的发生率（2.6%比5.5%）。而Nielsen等^［55］建立了平均年龄为77.4岁的伴心房颤动的创伤性颅内出血患者队列，随访9个月后发现重启华法林治疗可显著降低患者的全因死亡风险，并有降低脑梗死/系统性栓塞风险的趋势（HR=0.4，95%CI 0.4~1.11）。

（二）抗血小板治疗

心房颤动患者脑出血后抗血小板治疗并未降低其血栓栓塞风险^{［47，49］}，抗血小板治疗的疗效显著弱于抗凝治疗。韩国一项中位随访时间为2.5年的队列研究发现，不论是否存在抗血小板治疗病史，颅内出血后抗血小板治疗均未降低患者的非致死性脑梗死风险（HR=0.74，95%CI 0.30~1.80）^［19］。RESTART研究纳入抗血栓治疗下的脑出血患者进行随机对照试验，其中72%为心房颤动患者，在2年的随访期中，抗血小板治疗并未降低主要血管栓塞事件的发生率（15%比14%，HR=1.02，95%CI 0.65~1.60）；此外，在脑出血时服用抗血小板药物亚组中，出血后抗血小板治疗也未能降低血管栓塞事件的风险（HR=1.21，95%CI 0.71~2.08）^［56］。有研究在具有抗凝治疗指征的患者中选择重启抗血小板治疗，校正混杂因素后发现抗血小板治疗并未降低血栓栓塞事件（心肌梗死、脑梗死、外周动脉血栓、静脉血栓及肺栓塞）的风险（HR=0.99，95%CI 0.75~1.31），此研究随访期为2.3年^［57］。

但是，一项纳入观察性研究的荟萃分析结果提示，抗血小板治疗可降低脑梗死的发生率（RR=0.61，95%CI 0.48~0.79）^［58］，其有效性及安全性有待随机对照试验进一步验证。

五、重启抗血栓治疗与颅内出血复发风险

从预防血栓栓塞事件或脑梗死的角度出发，颅内出血后应在具有抗血栓治疗指征的患者中，根据指南意见启动抗凝或抗血小板治疗^［16］。但在临床实践中，颅内出血的复发风险则成为不启动抗血栓治疗的最大障碍^［17］。目前研究结果倾向于抗凝或抗血栓治疗并未增加颅内出血复发风险，但也有研究得出不同结论。

（一）抗血栓治疗的安全性

CHIRONE研究纳入了颅内出血后重启抗凝治疗的患者267例，中位年龄为73.9岁，中位随访时间为2年，患者的首次出血病因中自发性出血占38.5%，抗凝治疗指征各异（心房颤动占45.3%），重启抗凝治疗后颅内出血的年复发率为2.56%，其中25%的患者死亡，复发相关因素无法明确；出血复发距重启抗凝治疗的中位时间为28.5 d（1~ 333 d）^［59］。但2.56%的年出血复发率并不明显高于前述颅内出血后的自然复发率。多项观察性研究结果提示：（1）心房颤动、人工心脏瓣膜、静脉血栓及脑梗死患者重启抗凝治疗均未增加颅内出血的风险^{［47，52，60］}；（2）心房颤动患者重启抗凝治疗的安全性不受首次颅内出血类型（脑出血、硬膜下出血或蛛网膜下腔出血）的影响（HR=0.46，95%CI 0.11~1.88）^［60］；（3）维生素K拮抗剂及新型口服抗凝药均未增加颅内出血的复发风险^［57］。

此外，观察性研究的荟萃分析结果证实了颅内出血后长期抗血小板治疗的安全性（RR=0.77，95%CI 0.47~1.25）^［47］。一项随机对照试验RESTART研究结果进一步证实，抗血小板治疗未增加颅内出血的复发风险（4.0%比9.0%，HR=0.51，95%CI 0.25~1.03）^［56］，该结论与真实世界中的长期随访结果一致^{［19，40］}。

再次，临床实践中更大的挑战为是否在高出血风险患者中重启抗血栓治疗。Nielsen等^［49］发现在平均HAS-BLED评分为3.2分的患者中重启抗凝（8.0%比8.6%）及抗血小治疗（5.3%比8.6%）均未增加颅内出血复发的风险。

最后，多项研究结果均提示自发性颅内出血后启动抗凝及抗血小板治疗均未增加全身严重出血的风险（2.5%~7.0%比0~9.0%）^{［19，43，48，50，56, 57］}。

（二）抗血栓治疗的风险

另有多项研究结果提示重启抗凝治疗增加了颅内出血的复发风险。Majeed等^［45］发现在平均年龄76岁的华法林相关脑出血患者中，重启华法林治疗增加了患者的颅内出血风险（HR=5.6，95%CI 1.8~17.2）。Little等^［61］则纳入了消化道出血（63.3%）、颅内出血（11.9%）及其他类型出血（25.0%）的患者，中位年龄为82岁，平均HAS-BLED评分为3.3分，随访82~83周，其中57%的患者接受华法林治疗，43%接受新型口服抗凝药治疗，结果提示重启口服抗凝治疗增加了患者的全身出血风险（HR=2.20，95%CI 1.36~3.56），其中颅内出血占比32.5%。Park等^［50］研究发现脑出血的复发均发生于重启抗凝治疗组中，但差异无统计学意义。脑梗死出血转化后启动抗凝治疗可能增加了症状性颅内出血的风险，但也有研究认为新型口服抗凝药并未增加颅内出血风险^{［41，53］}。

（三）特定病因的颅内出血

CAA相关脑出血后是否启动抗凝治疗更具争议。在CAA相关脑出血患者的自然队列中，颅内出血的复发率显著高于其他病因的颅内出血^［39］，年复发率可达8.9%^［62］。HAS-BLED评分无法预测抗凝治疗后CAA患者的颅内出血风险^［63］。因此，即使CAA并未增加心房颤动患者自发性脑出血的死亡风险^［64］，但相关研究结果提示不建议在CAA患者中启动抗血栓治疗，甚至提示在微出血灶≥2个的CAA患者中应谨慎评估出血风险^［65］。

创伤性颅内出血患者重启抗凝治疗的出血风险同样不容忽视。纳入创伤性颅内出血患者的CHIRONE研究未发现抗凝治疗增加了患者颅内出血复发的风险。Nielsen等^［55］甚至发现重启华法林治疗可降低脑出血的发生风险（HR=0.51，95%CI 0.37~0.71）。Albrecht等^［54］也得出类似结论，但同时发现抗凝治疗增加了患者全身严重出血的风险（12.0%比8.6%）。Staerk等^［65］发现维生素K拮抗剂增加了严重出血的风险（HR=1.30，95%CI 1.03~1.64），但是新型口服抗凝药并未增加严重出血的风险（HR=1.15，95%CI 0.81~ 1.63）^［66］。

（四）颅内出血复发风险相关研究的局限性

临床医师将重启抗血栓治疗视为颅内出血的关键因素，但颅内出血复发受多种因素影响，包括患者年龄、首次出血病因、抗凝治疗指征、抗血小板治疗指征、出血风险及血压管理等^{［62，67］}。Yeh等^［68］发现根据SMASH-U分型，大部分复发性脑出血与首次脑出血的病理类型一致（81.6%），而药物原因可能只占12.5%。因此，出血复发的具体病因需要进一步分析，而目前研究均将出血复发归因于抗血栓治疗，可能造成了抗血栓治疗增加了颅内出血风险的假象。但另一方面，重启抗血栓治疗的实际比例与临床医师的重启意愿存在巨大差距，真实世界中可能仅在低出血风险患者中重启了抗血栓治疗，造成了重启抗血栓治疗未增加出血复发风险的假象。虽然多因素分析及荟萃分析结果均证实了抗血栓治疗的安全性，但证据级别偏低^{［16，69］}，在临床实践中仍需谨慎解读。最后，既往研究均未明确出血复发源于首次出血的后遗效应还是源于抗血栓治疗。若后续研究能进一步明确其因果关系，将有助于此类患者的个体化治疗。

六、重启抗血栓治疗的时机及方案

若颅内出血患者存在抗血小板或抗凝治疗的指征，现有观察性研究的证据支持重启抗血栓治疗，但更重要的临床问题是何时启动抗血栓治疗及抗血栓治疗的方案。以心房颤动患者临床实践证据为例，抗凝治疗与抗血小板治疗比率为（0.3~1.5）∶1^{［40，48, 49，70］}，极少数同时启动抗凝及抗血小板治疗^［57］。其中，部分颅内出血前接受华法林治疗的患者可能调整为接受新型口服抗凝药治疗^{［57，61］}，在重启抗凝治疗方案中，华法林与新型口服抗凝药治疗比率为（2~15）∶1^{［48，57］}。而出血后重启抗血小板治疗中单抗与双抗的比率为10∶1^［70］。目前研究均未详细报道抗凝或抗血小板治疗的具体方案。

早期或晚期启动抗凝治疗的核心问题是如何平衡出血与血栓栓塞的风险，但颅内出血后患者血栓栓塞事件及颅内出血复发的时间并不明确^［46］。Murthy等^［52］研究发现临床实践中重启抗凝的平均时间为10 d至2个月；Majeed等^［45］则提出颅内出血后10~30周为最佳重启时间，而在临床实践中，中位重启时间为5.6（2.6，17.0）周。丹麦的一项队列研究结果则提示，重启抗凝治疗的中位时间为34 d^［49］，而CHIRONE研究中患者重启抗凝治疗的中位时间为60 d^［59］。但抗凝治疗的重启时间也受出血原因及抗凝治疗指征的影响：（1）出血原因方面：脑出血患者抗凝治疗的中位重启时间为4.4周，硬膜下出血患者为6.4周^［45］，脑梗死后出血转化患者的重启时间为3~23.3 d，比无出血转化患者晚12 d^{［41，53］}；（2）抗凝治疗指征方面：抗凝治疗的中位重启时间在静脉血栓、二尖机械瓣、主动脉机械瓣及心房颤动患者中依次延长，为2.3~9.2周^［45］。但多项研究结果提示患者的抗凝治疗均于颅内出血后半年内启动。

此外，多数学者以2周为界区分早期及晚期抗凝治疗，抗凝治疗通常不在出血后1周内重启，而2周内重启抗凝治疗又增加了出血风险^{［50，71］}。但Kuramatsu等^［71］认为对于高风险心脏机械瓣患者，例如同时合并心房颤动或二尖瓣修复等，可考虑出血后第6天重启抗凝治疗。部分学者也提出根据血栓栓塞风险，在出血2周或4~6周后重启抗凝治疗，但需要考虑颅内微出血灶数目及CAA背景^{［16，67］}。重启华法林治疗时，建议INR值控制在2~3^［50］。

在重启抗血小板治疗的时机方面，丹麦有研究结果显示其中位时间为24 d^［49］，但RESTART研究结果提示为76 d^［50］。韩国的队列研究结果则提示抗血小板治疗的中位重启时间为229 d^［19］，但其他颅内出血后抗血小板的研究未明确记录重启时间^［58］。

然而在临床实践中，创伤性颅内出血或CAA相关脑出血后何时启动抗凝或抗血小板治疗目前缺乏临床报道，正在进行的研究多设定在创伤性颅内出血后2周或1~4周后重启抗血栓治疗^［72］，其有效性及安全性有待进一步明确。

在何时启动抗血栓治疗方面，多数学者推荐个体化治疗。部分学者提议在心房颤动患者中采用CHA₂DS₂-VASc评分及HAS-BLED评分来评估血栓栓塞及出血风险^［16］。研究发现在临床实践中，临床医师更倾向于在低HAS-BLED评分的患者中重启抗凝治疗（2分比3分）^［66］，但无明确评分界值。Nielsen等^［49］则认为在中位HAS-BLED评分超过3分的颅内出血患者中重启抗凝治疗的风险可控。但Ward等^［63］发现HAS-BLED评分在CAA患者中失去预测价值。各项研究结论并不一致，因此，目前尚无推荐用于预测出血复发及血栓栓塞风险的量表。

七、目前研究的特点及未来方向

目前，有关颅内出血后重启抗血栓治疗的研究多集中于心房颤动或华法林相关脑出血患者，大部分为观察性研究，患者的平均年龄为70~80岁，研究内容主要为评估抗凝或抗血小板治疗是否有效降低血栓栓塞风险及增加颅内出血复发的风险，也评估抗血栓治疗对死亡结局的影响，随访期为数月至数年不等；部分研究涉及重启抗血栓治疗的时机，但关于具体治疗方案的介绍较少。推测在观察性研究中，临床医师基于风险原则选择了低出血风险患者群体重启抗血栓治疗，存在选择偏倚，因此可能低估了重启抗血栓治疗的颅内出血复发风险。此外，由于多数临床试验均排除了颅内出血患者，因此目前指南缺乏高级别的推荐意见。

此外，关于非华法林相关颅内出血后重启抗血栓治疗的研究较少，不同病因的颅内出血（例如蛛网膜下腔出血及硬膜外出血）后抗血栓治疗的必要性、风险及具体方案尚无深入研究，本综述亦无法提供推荐意见。创伤性脑出血、CAA相关脑出血及脑梗死后出血转化的重启抗血栓治疗在临床实践中并不少见，但存在巨大争议，亦缺乏深入研究^{［72, 73］}。其次，在真实世界中，我国颅内出血患者重启抗血栓治疗的比例、时机、方案及预后尚不明确。既往研究均以老年患者为主，重启抗血栓治疗的策略无法外推至青年人群。再次，首次颅内出血的原因、部位、出血量、重启抗血栓治疗的指征与颅内再出血及血栓栓塞风险的关系尚不明确，颅内出血的其他高危因素如微出血、INR值监测及血压管理等亦未纳入研究。最后，颅内再出血的病理机制可能与首次出血相关，但其与首次出血部位的关系尚无研究涉及，再次出血与首次出血的因果关系尚不明确。

八、总结

不同原因的颅内出血后具有抗凝或抗血小板治疗指征的患者并不少见，是否重启抗血栓治疗及何时、如何重启抗血栓治疗是临床医师面临的巨大挑战。从降低血栓栓塞风险的角度分析，临床实践中重启抗血栓治疗有重要作用，但临床实际应用比例偏低。抗凝治疗可明确降低血栓栓塞的风险，很可能并未增加颅内出血风险；但抗血小板治疗在降低血栓栓塞风险方面很可能为安全但无效的方案。何时重启抗凝治疗目前尚无定论，但出血2周后启动可能更为安全，在多数研究中，患者的抗凝治疗在出血后半年内启动。而临床实践中抗血小板治疗的启动时间可能为颅内出血3~11周之后。但颅内出血后重启抗血栓治疗的最优时间及最优治疗方案尚需高质量研究进一步明确。临床实践中颅内出血后重启抗血栓治疗时仍需谨慎权衡利弊。

参考文献略