【前沿编译】高级别子宫内膜癌的形态学及分子分型（中）

导读

根据组织学形态特征，高级别子宫内膜癌（HGEC）可被分为高级别子宫内膜样癌（HG-EEC）、子宫内膜浆液性癌（ESC）、子宫内膜透明细胞癌（ECCC）、未分化癌（UC）、去分化癌（DDC）、神经内分泌癌及癌肉瘤（CS）。

虽然病理形态学特征已经应用于评估危险度分层，但是由于观察者的主观性，常常出现不一致的情况，因此基于形态学分类的患者临床管理常出现以下问题：

观察者间的诊断常常不一致、在同一组织学类型中观察到的临床结果不同，以及活检和子宫切除术标本之间组织分型/分级经常不一致。

这些局限性加大了患者复发风险评估的难度，因此，治疗不足或过度治疗仍然是重要的临床问题。

近来Cunxian Zhang教授和Wenxin Zheng 教授在Semin Diagn Pathol上发表了名为《High-grade endometrial carcinomas: Morphologic spectrum and molecular classification》的文章。

该文章就HGES的病理诊断、鉴别诊断、子宫内膜癌的TCGA分子分型及其与传统组织学分型的关系等方面进行了阐述，同时，对分子分型的临床意义和应用也进行了简要讨论。

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子宫内膜透明细胞癌（ECCC）

ECCC通常发生在老年妇女人群中，患者平均年龄在70岁中后期。它与HG-EEC和ESC有重叠的基因组特征，因此在ECCC中可以观察到不同的临床行为。目前有相关报道认为，可增加血栓栓塞或神经内分泌异常的风险。

ECCC表现为典型的管状、乳头状和实性结构，多数病例有两种或三种结构。腺体/小管相对均匀，通常有开放的圆形管腔。多为短而圆的乳头，但也有长而细的乳头、微乳头或有复杂分支乳头。间质透明变性是ECCC的特征（图3）。

图3.ECCC

这个例子显示了一个乳头状结构为主的模式（A，100x，H&E）。乳头轴心间质透明变性，排列着胞浆透明和细胞核相对均匀的肿瘤细胞（B，400x，H&E）。

肿瘤细胞可呈立方状、多角形、扁平或鞋钉状，通常在腺管中可见立方状和鞋钉状细胞，在囊性成分中可见扁平、立方状和鞋钉状细胞，在实性成分中可见多角形细胞。

肿瘤细胞相对均匀，常有孤立的较大的多形性核，但ECCC不常见弥漫性核多形性。虽然核分裂活性不同，但核分裂象通常不活跃。ECCC的明确癌前病变尚未得到证实，但透明细胞子宫内膜腺体发育不良被认为是癌前病变。

鉴别诊断

ECCC vs EEC

伴有分泌改变的EEC可能表现为细胞质透亮，不应与ECCC相混淆。具有分泌性改变的EEC表现为柱状细胞、核下或核上空泡和低级别细胞核，ECCC呈立方或鞋钉状细胞，细胞质弥漫透明，至少局部有高级别核。

EEC具有鳞状分化时因胞浆富含糖原而透明，也可能与ECCC相似。然而，具有鳞状分化的EEC与典型的EEC相邻，缺乏ECCC的细胞特征。在上述形态学特征中，肿瘤核级的差异是最重要的。

一般来说，细胞质透明变的EEC可以单独从形态学上与ECCC区分，但在偶尔困难的病例中，IHC可以帮助诊断。ECCC中NapsinA、AMACR和HNF1β通常阳性，ER和PR阴性，而EEC通常显示相反的IHC结果。

在这些生物标志物中，NapsinA和AMCAR在ECCC中具有一定的敏感性和特异性。由于在大部分EEC病例中HNF1β阳性，因此在判读HNF1β时需要谨慎，尤其当HNF1β是唯一应用的标记物时。鳞状标记物如CK5/6、p40和p63可用于识别EEC的鳞状分化。

ECCC vs ESC伴细胞质透明变

ESC有时伴有细胞质透明变，不应与ECCC或混合性ESC和ECCC相混淆。鉴别诊断应采用严格的标准。虽然ESC表现出广泛的核复层化、细胞簇状/出芽和显著的核多形性，但典型的ECCC缺乏这些特征。

具有间质透明变的管囊状模式是ECCC的特征，但在ESC中并不常见。IHC显示NapsinA和AMCAR阳性、MMR表达缺陷和/或p53野生型更倾向于ECCC而不是ESC。

未分化/去分化癌（UC/DDC）

UC和DDC是罕见的侵袭性子宫肿瘤。大多数患者年龄＞50岁，部分患者可能患有Lynch综合征。

UC呈实性生长，由单一、失黏附、小到中等大小的圆形细胞组成。偶尔可见肺泡状、巢状或小梁状生长模式，但不应出现腺体结构。

肿瘤细胞可表现为横纹肌样/浆细胞样形态，局灶见细胞呈纺锤形、核多形性和多个核；然而，弥漫性核多形性或多核性并不是UC的特征。部分肿瘤可见明显的肿瘤内淋巴细胞浸润和地图状坏死。

UC缺乏明显的上皮形态，其上皮性质可能仅通过IHC而证实，上皮标记物如EMA、Cam5.2和AE1/AE3呈局灶阳性（图4）。

图4.UC

肿瘤由粘附性差、单一、小到中等大小的圆形细胞组成（A，400x，H&E），AE1/AE3局灶阳性（B，400x,IHC）。

DDC是一种未分化癌，是分化性癌的组成部分，通常是低级别的EEC，偶尔与HG-EEC区域混合存在。未分化成分和分化成分之间的界线突出。DDC不应根据实性成分的总体比例进行分级，因为这种错误的分级会低估肿瘤的恶性程度。

鉴别诊断

UC vs HG-EEC

HG-EEC可以实性为主，需与UC鉴别。该鉴别意义重大，因为UC比HG-EEC具有更高的临床侵袭性。

UC表现为失黏附的单一细胞实性片状生长，没有向任何方向分化的明显组织学特征，HG-EEC表现为至少具有局灶腺管状或筛网状的粘附性细胞。

通过IHC，UC局部上皮标记物呈阳性，ER、PAX8和E-cadherin呈阴性，但HG-EEC对上述标记物呈弥漫阳性（表2）。

表2

高级别子宫内膜癌的IHC表达谱。

DDC vs混合性子宫内膜癌

混合性子宫内膜癌含有两种或两种以上的组织学结构和免疫组化染色不同表达模式的成分，其中至少有一种成分必须是ESC或ECCC。

即使是很小比例的ESC或ECCC也可能导致不良的临床结果，因此，任何数量的ESC或ECCC都足以将肿瘤分类为混合性子宫内膜癌。

这一标准不同于卵巢，在卵巢中，混合性癌的诊断至少需要每种成分占10%。由于存在一种以上的肿瘤成分，混合性癌应与DDC进行鉴别。

虽然未分化成分是DDC的重要组成部分，但它不是混合性子宫内膜癌的特征。而ESC或ECCC中的任何一种成分是诊断混合性子宫内膜癌所必须的，但因这种成分的存在则不能诊断为DDC。

UC vs多形性癌

当肿瘤细胞呈梭形、多核和多形性时，就属于多形性癌（图5）。UC呈小到中等大小的圆形细胞可与之区别。

图5.多形性癌

肿瘤细胞具有多形性，大小/形状不同（400x，H&E），并显示p53异常表达（400x，IHC）。

癌肉瘤（CS）

CS又称恶性混合性Müllerian肿瘤、恶性混合中胚层肿瘤（MMMT），是一种罕见的子宫侵袭性肿瘤。几乎总是发生在绝经后的患者中，且黑人妇女的发病率更高。

CS是一种由癌和肉瘤成分混合组成的双相性肿瘤。虽然癌和肉瘤成分通常紧密混合，但它们可以清晰地区分（图6）。

癌性成分最常见的是ESC，但也可以是任何其他的高级别子宫内膜癌。当肉瘤的分化是子宫固有的（如子宫内膜间质肉瘤或平滑肌肉瘤）时，该肿瘤被归类为同源性CS。

当分化方向是子宫外在的时（如软骨肉瘤、横纹肌肉瘤或骨肉瘤），该肿瘤被归类为异源性CS。目前尚不清楚同源性和异源性CS是否有不同的临床预后。

图6.CS

癌和肉瘤成分密切相连，但界线明显（A，200x,H&E）。可见软骨肉瘤成分（B，400x,H&E）。

未完待续

参考：

Zhang C, Zheng W. High-grade endometrial carcinomas: Morphologic spectrum and molecular classification. Semin Diagn Pathol. 2022;39(3):176-186. doi:10.1053/j.semdp.2021.11.002

编译

郑珍 主治医师

浙江医院病理科

审校

魏建国 副主任医师

绍兴市人民医院 病理科

张黎 主任医师

上海市东方医院病理科 消化道早癌病理亚专科负责人