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《Frontiers Pediatrics》杂志 2023年5月 4日在线发表Xiamen Children's Hospital, Children's Hospital of Fudan University at Xiamen的Mingwen Yang , Jian Wang, Lin Zhang , Jungang Liu撰写的《儿科颅内生殖细胞肿瘤的MRI进展——临床和影像学特征。Update on MRI in pediatric intracranial germ cell tumors-The clinical and radiological features》（doi: 10.3389/fped.2023.1141397.）。
颅内生殖细胞肿瘤(iGCTs)是一种罕见的脑肿瘤，主要发生在儿童。根据患者的组织学、部位和性别不同，iGCTs常分为生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(NGGCTs)。iGCTs亚型多样，早期诊断和及时治疗至关重要。文章总结了不同部位iGCTs的临床和影像学特征，并综述了近年来iGCTs的神经影像学研究进展，有助于早期预测肿瘤亚型并指导临床决策。 介绍 颅内生殖细胞肿瘤(iGCTs)是一种罕见的脑肿瘤，约占所有儿童肿瘤的0.9%，占儿童脑肿瘤的3.7%，占全部生殖细胞肿瘤的28.7%。iGCTs在东亚国家更常见，在北美和欧洲国家的发病率要低得多。诊断的高峰年龄在10 - 19岁，约71%在20岁之前确诊。中枢神经系统(CNS)是性腺外GCTs的第二大常见部位，仅次于纵隔。 根据2021年世界卫生组织(WHO)对肿瘤的分类，iGCTs可分为生殖细胞瘤、绒毛膜癌、卵黄囊瘤、胚胎性癌、畸胎瘤(未成熟型和成熟型)、伴体细胞型恶性转变的畸胎瘤和混合性生殖细胞肿瘤( germinoma, choriocarcinoma, yolk sac tumor, embryonal carcinoma, teratoma (immature and mature), teratoma with somatic-type malignancy, and mixed germ cell tumor)。根据病理学和实验室特征(包括肿瘤标志物)，iGCTs常分为生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(NGGCTs)。生殖细胞瘤约占50%-70%，NGGCTs占其余病例。 颅内GCTs主要发生在中线幕上，如松果体区(50%)和鞍上区(20%- 30%);约6%-10%的肿瘤发生在离中线的颅内结构，包括基底节区和丘脑，很少发生在小脑。6%- 13%的患者同时发生在松果体和鞍上区，称为“双灶性生殖细胞瘤”(bifocal germinoma)。 神经影像学在iGCTs的诊断、手术或医疗计划制定、疗效评估和随访等方面具有重要价值。但iGCTs的影像学特征存在相当大的重叠，需结合临床信息和肿瘤标志物来提高术前鉴别诊断的准确性。因此，本文旨在总结iGCTs的临床和影像学特征，并对iGCTs的神经影像学研究进展进行综述。 不同部位生殖细胞瘤的特征 松果体区 生殖细胞瘤是松果体区最常见的原发肿瘤，男性发病率明显高于女性。临床症状与肿块对邻近结构的影响和对周围结构的侵袭有关，如梗阻性脑积水、Parinaud综合征和其他内分泌紊乱症状。 典型影像学表现为松果体区结节状或团块状肿块，通常边界清晰，强化明显均匀。肿瘤在CT上呈典型的高密度，并有“被吞噬（engulfed）”的钙化，但钙化通常至少要到4岁才能观察到。通常在T2WI上呈等-高信号，在T1WI上呈低-等信号。肿瘤的实质部分在T2*梯度回波/磁敏感加权成像(T2* GRE/SWI)上通常呈等信号或稍高信号，内部信号相对均匀，如果明显不均匀，则由出血、囊性或脂肪组成，则更可能是NGGCT。此外，表观弥散系数(ADC)值降低、双侧丘脑延伸和瘤周脑水肿增厚是相比NGGCTs，生殖细胞瘤更为常见的显著特征。最近的一项研究表明，动态磁敏感对比灌注加权成像(DSC-PWI)获得的相对脑血流量和达峰时间值较低。在1H -磁共振波谱(1H-MRS)中可能观察到脂质峰和牛磺酸峰升高，但这些特征不具有特异性，也不总是存在。肿瘤可沿脑脊液种植和扩散;松果体区和鞍上区双灶肿瘤强烈提示生殖细胞瘤的诊断(图2)，但不能排除NGGCTs。如果怀疑松果体生殖细胞瘤，应对整个神经轴进行MRI检查。此外，从人口统计学信息、肿瘤、水肿和MRI序列中提取的特征，人口统计学-影像组学模型也有助于区分松果体区生殖细胞瘤和其他肿瘤。
图1。11岁男孩，松果体生殖细胞瘤:轴位T1WI (a)， T2WI (B)和DWI (C)，轴位和矢状位增强后T1WI (D,E)和轴位平扫CT (F)显示松果体肿块囊变和被吞噬的钙化。
图2。有双灶性生殖细胞瘤的10岁男孩:矢状位T1WI (A)和增强后T1WI (B)显示鞍上区和松果体区双灶性生殖细胞瘤。 鉴别诊断:(1)NGGCTs:详见NGGCTs部分;(2)松果体母细胞瘤:松果体母细胞瘤是直接来源于松果体细胞的高度恶性肿瘤，最常见于婴幼儿和儿童，诊断时的中位年龄为4.9岁，低于生殖细胞瘤的。在CT上，松果体母细胞瘤大而高密度，伴有周围或“爆炸（exploded）”钙化(图3)。这些肿瘤通常不均匀，在T1WI上呈低信号到等信号，在T2WI上呈等信号到高信号，弥散受限，强化不同。也可见内部出血和囊性成分。肿瘤易侵袭邻近结构并沿脑脊液扩散，是引起脑积水的最常见原因。松果体母细胞瘤与视网膜母细胞瘤同时发生是罕见的，这种结构被称为“三侧视网膜母细胞瘤（trilateral retinoblastoma）”。(3)松果体细胞瘤:松果体细胞瘤是起源于松果体的良性肿瘤。常见于中年人，无明显性别差异。肿瘤在CT上呈稍高密度，边界清楚，周围有钙化，T1WI稍低信号，T2WI稍高信号，无扩散受限证据。出血、坏死和囊变罕见。无或轻度至中度强化。种植转移罕见。
图3。4岁男孩，松果体母细胞瘤:轴位T1WI (a)， T2WI (B)和DWI (C)，矢状位T1WI和增强后T1WI (D,E)显示分叶状肿块，弥散受限，强化和脑积水;轴位平扫CT (F)显示爆炸状钙化。 蝶鞍部 鞍上区生殖细胞瘤在儿童中更常见，女孩略多于男孩。也可能出现常与内分泌疾病相关的症状，如尿崩症、视力下降、视野缺损和不同程度的垂体功能减退。尿崩症是鞍上生殖细胞瘤最常见的表现。 在MRI上，肿瘤通常起源于第三脑室底(下丘脑)或垂体漏斗部，并可延伸至蝶鞍并累及垂体后叶。肿瘤以实性为主，边界清晰，可压迫邻近结构。肿瘤通常是边界不清的不规则肿块，伴有坏死、囊肿和出血，但无钙化。它们在T1WI上呈低到等信号，T2WI上呈等到高信号，CT上呈高密度，明显不均匀强化(图4)。垂体后叶正常高信号的消失是MRI上最特征性的影像学表现。有时仅观察到垂体柄增粗。鞍上生殖细胞瘤对放疗非常敏感，放疗后影像学随访肿瘤可明显缩小甚至消失。
图4。11岁女孩，鞍上生殖细胞瘤:轴位T1WI (a)， T2WI (B)和SWI (C)，矢状位T1WI (D)和增强后T1WI (E)显示一个边界不清的不规则肿块，伴有坏死、囊肿和出血，累及视交叉和桥脑;垂体后叶正常高信号消失;矢状位增强后T1WI (F)显示放疗后肿块明显缩小。 鉴别诊断:(1)颅咽管瘤:颅咽管瘤呈双峰分布，第一个发病高峰在5 - 15岁，第二个发病高峰在50岁左右。大多数患者临床诊断为视野缺损和颅内高压。在CT图像上，鞍区/鞍上区有一个分叶的、实性/囊性混合肿块，通常伴有蛋壳样钙化(图5)。MRI信号可以根据肿瘤内容物变化。实性部分显著增强。可见垂体后叶正常高信号。(2)下丘脑胶质瘤:起源于下丘脑，并倾向于沿视路生长。下丘脑或视交叉肿大是典型的影像学特征。强化通常不明显，囊性成分或钙化不常见。可见垂体后叶正常高信号。(3)朗格汉斯细胞组织细胞增生症:是儿童常见的全身性疾病。临床表现包括眼球突出、尿崩症和颅骨缺损。MRI特征性表现为T1WI下丘脑等信号结节，垂体柄增粗，直径> 3 mm，明显强化(图6)。垂体后叶正常高信号消失。垂体腺瘤:儿童垂体腺瘤非常罕见。MRI表现为蝶鞍增大，垂体形态和信号异常，常被称为“雪人”或“8”字形。垂体后叶高信号常存在，但移位或消失。
图5。29个月女孩，颅咽管瘤:矢状位平扫CT (A)， T1WI (B)， T2WI (C)和增强后T1WI (D)显示鞍区和鞍上区有蛋壳样钙化的囊性肿块。
图6 。31个月男性朗格汉斯细胞组织细胞增生症:矢状位T1WI (A)， T2WI (B)，增强后T1WI (C)显示垂体柄增粗并明显强化。 基底神经节区 基底节区生殖细胞瘤相对罕见，男性居多。最常见的表现是缓慢进展的偏瘫，伴不自主运动、认知下降、语言障碍和人格改变。 早期基底节区生殖细胞瘤在CT上可表现为稍高密度，在T2WI上可表现为稍高信号，伴微小囊变。CT可见钙化。常观察到轻度或无占位效应。T2* GRE/SWI的低信号和皮质脊髓束的Wallerian变性(Wallerian degeneration of corticospinal tract)(定义为大脑半球或大脑脚的同侧萎缩[ ipsilateral atrophy of the cerebral hemisphere or cerebral peduncle])被强调为基底节区生殖细胞瘤的可靠征象(图7)。SWI的低信号对识别早期生殖细胞瘤非常重要。在增强扫描中，生殖细胞瘤通常表现为无强化或轻度斑片状强化。有报道称，在常规MRI不能诊断的情况下，11C -蛋氨酸-正电子发射断层显像(MET-PET)可能有助于基底节区生殖细胞瘤的早期诊断，尤其是肿瘤轮廓。Li等报道了33例基底节区GCTs，发现与NGGCTs相比，生殖细胞瘤表现出更多的囊性改变和不均匀强化。
图7 。10岁男孩基底节区生殖细胞瘤:轴位T1WI (a)和T2WI (B,C)显示大脑脚囊变和同侧萎缩。 鉴别诊断:(1)青少年基底节区缺血性卒中:早期基底节区生殖细胞瘤常被误诊为缺血性梗死。缺血性卒中在SWI上通常不表现为低信号，在MR血管成像上可以检测到同侧大脑中动脉狭窄。(2)不明的神经纤维瘤物体(Unidentified neurofibromatosis objects，UNO):这些也被称为有信号强度的局灶区域( focal areas of signal intensity，FASI)或不明的明亮物体(unidentified bright objects，UBO)。UNO在T2WI/FLAIR上呈高信号，在T1WI上呈等至高信号，无占位效应和强化，通常见于神经纤维瘤病1型(NF1)患儿的基底节区(通常为苍白球)、丘脑、脑干(桥脑)、小脑和皮质下白质(图8)。
图8 。11岁男孩，神经纤维瘤病1型:轴位T2WI (A和B)和FLAIR (C,D)显示T2WI/FLAIR双侧基底节区、丘脑、脑干和小脑高信号。 不同部位生殖细胞瘤的临床和影像学特征见表1,表2.。表3还总结了不同类型颅内中线肿瘤的典型临床和影像学特征的差异。 表1不同部位生殖细胞瘤的临床特征。
表2不同部位生殖细胞瘤的影像学特征。
表3不同类型颅内中线肿瘤的典型临床和影像学特征。
其他罕见区域 很少情况下，生殖细胞瘤也可能发生在脑室系统、大脑半球、小脑、脑干和胼胝体。临床表现取决于起源的解剖部位。囊性改变常见。由于这些区域的生殖细胞瘤极为罕见，临床症状无特异性，影像学表现多样，术前诊断极为困难。 NGGCTs NGGCTs是罕见的异质性肿瘤，通常发生在松果体区。它们在青少年中有一个发病高峰，略早于生殖细胞瘤的总体发病高峰，且男性居多。此外，NGGCTs的复发风险更高，预后更差。由于iGCTs在治疗和预后方面存在较大差异，术前影像学诊断和肿瘤标志物对指导治疗具有重要意义。 成熟畸胎瘤的典型影像学表现为不均匀肿块，伴脂肪、钙化、囊实性成分。除了成熟畸胎瘤，常规MRI/CT上的影像学特征可能与iGCTs相似，而NGGCTs相对变异和不均一，可能存在侵袭性表现(图9)。一项研究显示，NGGCTs显著大于生殖细胞瘤，瘤内T1高信号灶和不均匀中度/显著强化在NGGCTs中显著比生殖细胞瘤更常见。NGGCTs的平均ADC值显著高于生殖细胞瘤。之前的研究报道，由于NGGCTs中常见的出血，NGGCTs的实性部分在T2* GRE/SWI上呈明显的低信号。动脉自旋标记(ASL)成像显示NGGCTs的相对肿瘤血流量高于生殖细胞瘤。因此，多模态MRI应用有助于iGCTs亚型的分类(表4)。
图9 。22个月男孩小脑卵黄囊瘤:轴位T1WI (a)， T2WI (B)， DWI (C)， ADC图(D)， FLAIR (E)，增强后T1WI (F)，矢状位增强后T1WI (G)， MRS (H)显示不规则、不均匀的肿块，明显强化，扩散受限，NAA峰降低。 表4生殖细胞瘤和NGGCTs的MRI特征。
肿瘤标志物检测 对于iGCTs患者，推荐常规检测肿瘤标志物，尤其对NGGCTs的诊断有帮助。血清/脑脊液(CSF) β-人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)和甲胎蛋白(AFP)水平在辅助诊断过程中具有重要作用。脑脊液中β-HCG的含量明显高于血清，而血清中AFP的含量略高于脑脊液，有条件的情况下，应同时检测血清和脑脊液中的肿瘤标志物。根据国际儿科肿瘤学会(SIOP)和儿童肿瘤协商会(COG)标准，临床上可将血清或脑脊液中AFP水平升高(AFP >10 mg/L)定义为NGGCTs，包括卵黄囊瘤、未成熟畸胎瘤和胚胎癌。纯卵黄囊瘤的AFP浓度一般大于500 mg/L。血清或脑脊液β-HCG升高(β-HCG>50 IU/L)可考虑绒毛膜癌和胚胎癌的诊断。单纯绒毛膜癌的β-HCG浓度通常大于1,000 IU/L。CD30、CK(AE1/AE3)和POU5F1 (OCT3/4)在胚胎癌中表达。具有合体滋养细胞成分的生殖细胞瘤分泌β-HCG，可能导致β-HCG水平升高。此外，大多数生殖细胞瘤高表达胎盘碱性磷酸酶(placental alkaline phosphatase, PLAP)、c-kit(CD117)和POU5F1 (OCT3/4)。iGCTs血清和脑脊液中肿瘤标志物的差异见表5。值得注意的是，即使肿瘤标志物水平没有变化，也不能排除iGCTs。 表5根据血清/脑脊液肿瘤标志物的GCTs分类。
生殖细胞瘤与NGGCTs的鉴别诊断对治疗的意义 生殖细胞瘤、NGGCTs与其他中线颅内肿瘤的鉴别非常重要，因为不同类型肿瘤的治疗方法不同，如手术、放疗、化疗等。目前，由于生殖细胞瘤对放疗高度敏感，且手术并发症的危害大于获益，因此不推荐手术治疗生殖细胞瘤，最常用的治疗方法是单纯全脑全脊髓照射，治愈率超过90%。 NGGCTs通常需要积极的治疗，如完全切除或联合手术和其他治疗。因此，通过MRI和血清/脑脊液肿瘤标志物对生殖细胞瘤和NGGCTs进行鉴别诊断至关重要。我们已经在表3-5中提到了它们之间的差异。目前，如果血清/脑脊液肿瘤标志物和影像学表现为iGCTs的典型表现，一般不建议活检。MRI扫描也可用于治疗反应的随访。 结论 T1WI、DWI、T2* GRE/SWI、ASL、PWI和MRS可为iGCTs亚型的鉴别诊断提供有用的额外信息。血清/脑脊液肿瘤标志物检测对鉴别诊断也有很大帮助。未来研究可引入人工智能和影像组学方法，结合性别、临床症状和肿瘤标志物对iGCTs图像进行精准分析，更有助于预测肿瘤亚型和指导临床决策。 |
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