靶向合成抗风湿药「托法替布」，作用优势用法及安全性一览

“赵医生，能介绍一下托法替布吗，托朋友买的，但是看说明书吓得不敢吃了！”

托法替布是治疗类风湿关节炎常用的一种抗风湿药，属于靶向合成类抗风湿药，与甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶等传统合成类抗风湿药相比，它又有哪些特点呢？今天我就为你介绍一下。

托法替布属于靶向合成抗风湿药（来源：网络）

（一） 托法替布是一种什么药？对类风湿关节炎有何作用？

托法替布属于JAK抑制剂，深入了解托法替布前，我们先来认识一下JAK抑制剂。

JAK抑制剂是靶向改善风湿类药物，通过抑制JAK-STAT信号通路发挥治疗免疫介导的炎症性疾病的作用。

JAK-STAT 通路概览（来源：Cell）

听起来很抽象，做个不恰当的比喻，如果炎症是一场“战争”，那么JAK-STAT信号通路，就是敌方的“指挥通信网络”，可以接受促炎细胞因子传递的信号，从而调动“部队”。抑制JAK-STAT信号通路，就好比干扰对方的“指挥通信网络”，让敌方的“进攻”无法顺利展开，从而发挥调节免疫和抑制炎症的作用。

JAK激酶有四种亚型（JAK1/2/3和TYK2），它们总是成对出现，以二聚体形式与多种细胞因子受体的胞内结构域相互作用，激活胞内信使蛋白STAT。因此，抑制或阻断JAK-STAT信号通路成为目前靶向治疗免疫介导炎症性疾病的重要方向。

参与类风湿关节炎发病的多种关节细胞因子的信号转导都要通过JAK-STAT通路，包括干扰素家族的IFN-α、β、γ，白介素家族的IL-2、4、6、7、9、10、11、12、13、15、21、23等，由此奠定了JAK抑制剂治疗类风湿关节炎的理论基础。

自从2012年托法替布在美获批成人中重度类风湿关节炎适应症以来，JAK抑制剂用于类风湿关节炎的治疗已超过10年。目前，我国批准了3个JAK抑制剂用于类风湿关节炎治疗，分别为托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼，其中托法替布有国产仿制药。

我国批准用于类风湿关节炎治疗的3个JAK抑制剂

（二） 托法替布有哪些优点？什么样的类风湿病人应该选择托法替布？

首先，治疗类风湿关节炎为什么选择JAK抑制剂呢？主要有三大原因：

01 / 疗效显著

托法替布应用于类风湿关节炎治疗，已经超过十个年头，其疗效无论是对比安慰剂还是生物制剂，都有非常坚实的证据基础。

• 单药治疗策略，托法替布明显优于安慰剂；
• 联合用药策略，托法替布+甲氨蝶呤VS甲氨蝶呤+TNF抑制剂疗效相当；
• 托法替布+艾拉莫得在治疗类风湿关节炎及其引起的间质性肺炎上有独到的优势；
• 在国际和国内类风湿关节炎指南中，JAK抑制剂与生物制剂是平等推荐的。

JAK抑制剂RCT中的疗效数据

02 / 起效迅速

JAK抑制剂治疗类风湿关节炎的一大优势在于起效快。传统合成抗风湿药是目前使用率最高的类风湿抗风湿药，但这一类药最大的缺点就是起效慢，通常需要1~3个月。托法替布治疗传统合成抗风湿药应答不足的中重度类风湿关节炎患者，其ACR20应答率在第二周即显著高于对照组，并且随治疗时间延长差距越大。

托法替布治疗csDMARDs应答不足的中重度RA患者的ACR20应答率

03 / 安全性有保障

除了上市不久的乌帕替尼外，托法替布和巴瑞替尼都积累了相当数量的临床应用数据。托法替布治疗类风湿关节炎的安全性整合分析汇总了托法替布治疗成人类风湿关节炎的I、II、III、IIIb/IV期研究和长期扩展研究中的数据，结果显示：JAK抑制剂治疗后，临床关注的重要不良事件，包括重大心血管不良事件（MACE）、严重感染、机会性感染、结核、深静脉血栓、消化道穿孔、肿瘤、死亡等发生率均维持在极低水平，与生物制剂几本相当。所以，托法替布治疗类风湿关节炎的安全性还是有保障的。

托法替布治疗RA患者时重要不良事件的发生率

尽管托法替布有以上三大优势，但目前的类风湿关节炎治疗策略中，并不建议所有类风湿关节炎患者使用。以下类风湿关节炎人群可以选择使用托法替布：

• 甲氨蝶呤治疗应答不良或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎患者；
• 传统合成抗风湿药应答不良的类风湿关节炎患者，可以使用传统合成抗风湿药联合托法替布治疗；
• 不能使用TNF-α抑制剂治疗的青少年患者可以优先选用托法替布。

其中：

• 应答不良——指标准剂量连续使用两种传统改善病情抗风湿药物治疗6个月后（至少应使用2个月，除非发生显著的不良反应，限制了治疗剂量和持续时间），关节肿胀数≥3且DAS28＞3.2。
• 传统改善病情抗风湿药——包括甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、羟氯喹、艾拉莫得等。

总结一下，治疗类风湿关节炎，甲氨蝶呤仍然是首选，对于甲氨蝶呤单药治疗未达标者，建议添加生物制剂或JAK抑制剂联合治疗，托法替布目前主要用于与传统合成抗风湿药联合用药。

（三） 托法替布要注意哪些不良反应？如何安全使用？

前文已经讲过，托法替布的安全性与生物制剂相当，比较有保证，但仍有必要了解托法替布会产生哪些方面的不良反应。

• 易感染净倾向——如带状疱疹、呼吸道感染、尿路感染、结核、肝炎等；值得一提的是，带状疱疹发生率高于生物制剂，可喜的是，目前已经有带状疱疹疫苗，高危人群可以考虑提前接种该疫苗；
• 肿瘤——肿瘤风险与肿瘤坏死因子拮抗剂相当，总体没有比正常人群显著增加；
• 血栓——可促进血栓形成，增加静脉血栓栓塞、肺血栓栓塞的风险；
• 心脑血管疾病风险——可引起高脂血症，促进进而增加心脑血管病死亡风险、全因死亡风险；
• 血细胞减少——个别病例有白细胞减少、中性粒细胞减少、全血细胞减少；
• 肝功能异常——可导致转氨酶升高，通常先减量甲氨蝶呤甚至停用甲氨蝶呤，而不是先减托法替布；
• 胃肠道反应——常见的不良反应，如恶心、腹泻、结肠穿孔等。

托法替布极少发生严重感染、结核、深静脉血栓、消化道穿孔、肿瘤、重大心血管不良事件、死亡等严重不良反应，但必须建立在正确用药、避开禁忌症和做好药物不良反应监测的基础上。

托法替布极少发生严重感染、结核、深静脉血栓、消化道穿孔、肿瘤、重大心血管不良事件、死亡等严重不良反应

01 / 正确使用托法替布

目前，托法替布主要作为甲氨蝶呤应答不良或不耐受时，与甲氨蝶呤等传统合成抗风湿药联合使用，单用的情况较少，且优先适用于中重度活动性类风湿关节炎的治疗。

托法替布发生严重不良反应的情况减少，但要注意用药前后的禁忌症排查和不良反应监测，尤其是服药前的禁忌症排查，十分重要，因此不建议患者盲目自行服药。

新确诊的类风湿关节炎患者，首先推荐单用甲氨蝶呤，如果存甲氨蝶呤禁忌症，则推荐单用来氟米特或柳氮磺吡啶，3个月为期进行一次疗效评估，6个月为期进行疾病活动度评估，此为类风湿关节炎第一阶段的治疗。如果3个月症状未改善、6个月治疗未达标，则第一阶段治疗失败，开启第二阶段的治疗。

此时，评估没有预后不良因素，则改用一种传统合成抗风湿药或联合两种传统合成抗风湿药；如果存在预后不良因素，则考虑一种传统合成抗风湿药+一种生物制剂或JAK抑制剂，托法替布则可登场。

目前类风湿关节炎的治疗策略

02 / 托法替布的禁忌症

以下人群不宜使用托法替布：

• 淋巴细胞绝对计数低于500细胞/mm³、中性粒细胞绝对计数（ANC）低于1000细胞/mm³或血红蛋白水平低于9g/dL者；
• 活动性感染者；
• 有结核或乙肝感染史未经标准治疗或出现活动者；
• 有卡氏肺孢子菌肺炎史者；
• 合并血栓栓塞事件者；
• 新发恶性肿瘤患者；
• 过敏者；
• 严重肝功能不全者；
• 心力衰竭者；
• 遗传性凝血障碍者；
• 服用激素联合避孕药、激素替代疗法或接受大手术者；
• 孕妇、哺乳期妇女；

03 / 托法替布的药物不良反应监测

在使用托法替布前，应该排除肿瘤、活动性感染、结核、肝炎，需要提供血常规、血沉、CRP、肝肾功能、病毒性肝炎系列、TSPOT（或PPD试验）、胸片（或肺部CT）等结果。使用过程中，应做好血常规监测、肝功能监测，特别注意，建议在开始使用托法替布之前和治疗第8周，检查基线水平的脂质含量，如果出现明显异常，或发现其他心血管危险因素，则需进行心脏检查并考虑使用降脂药物。

（四） 总结

总体来讲，托法替布是作为甲氨蝶呤应答不良或不耐受时的一种联合用药选择，对类风湿关节炎有明确的治疗作用，尤其适用于中重度类风湿关节炎。托法替布具有疗效明显、起效快和安全性较好的优点，但用药仍需严格遵照医嘱，且在用药前后要做好禁忌症排查和不良反应监测，不建议患者自行使用，应经专业风湿医生评估病情后使用。