选对用药时机，类风湿关节炎治疗可事半功倍！

JAK抑制剂治疗RA有讲究！

引  言

类风湿关节炎（RA）是以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫病，可发生于任何年龄。流行病学调查显示，我国RA发病率为0.42%，总患病人群约500万。我国RA患者在病程 1~5年、5~10年、10~15年及≥15年的致残率分别为18.6%、43.5%、48.1%、61.3%。RA不仅造成患者身体机能、生活质量和社会参与度下降，为家庭和社会带来巨大的经济负担^[1]。

如何减轻社会负担，同时为RA患者减轻病痛、降低致残率是临床医生最关心的事情。当RA患者治疗出现“天花板”时，该如何应对？让我们看看权威指南是怎么说的吧！

1.RA治疗遇瓶颈：JAK抑制剂打破僵局

RA的治疗目标是达到疾病缓解或低疾病活动度，即达标治疗（treat-to-target），最终目的为控制病情、减少致残率，改善患者的生活质量。传统合成改善病情抗风湿药物（csDMARDs）是RA治疗的基石，亦是国内外指南共同认可的一线药物。《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》推荐RA患者一经确诊，应尽早开始csDMARDs治疗，其中甲氨蝶呤（MTX）为RA治疗的锚定药物。

但是，锚定药并不是万能的。在临床实践中，以MTX为基础的初始治疗难以满足所有的临床需求。部分RA患者在应用MTX的过程中，出现应答不足或耐受性差的情况。40%左右的RA患者使用MTX后会出现不良反应，包括胃肠道反应、肝功能异常、肺炎、血液毒性、肾毒性和感染等。对于这些患者而言，治疗往往陷入困境。

靶向改善病情抗风湿药物（tsDMARDs）——JAK抑制剂（托法替布）的上市打破了RA治疗的僵局，为一线用药耐受性欠佳或应答不足的RA患者带来了新的选择。JAK抑制剂可选择性地抑制JAK激酶，阻断JAK/STAT信号通路，降低RA患者肿瘤坏死因子（TNF）和IL-6及IL-1β等炎性细胞因子水平，显著减少炎性细胞浸润和骨吸收，同时也可抑制多种细胞与细胞因子的活化，缓解炎症，减少关节损伤。此外，托法替布作为口服剂型的小分子靶向药物，不仅疗效显著优于csDMARDs，还规避了生物改善病情抗风湿药物（bDMARDs）的诸多缺陷，“口服”而非“打针”，不会因出现抗药物抗体而失效，诸多优势使其越来越受到广大医生的肯定。

2.循证证据充分：托法替布备受指南青睐

近年来，随着新的循证学证据不断完善，美国风湿病学会（ACR）、欧洲抗风湿联盟（EULAR）、亚太抗风湿联盟（APLAR）以及中华医学会风湿病学会（CRA）等学术组织推出的RA治疗指南中，JAK抑制剂治疗RA的推荐力度也在不断加强（下图）^[2、3、4]。

图：托法替布获多部权威指南一致推荐

3.选对时机很重要：托法替布治疗RA可事半功倍

托法替布备受指南青睐，那么，依据指南我们如何对不同阶段RA患者做出最佳的治疗选择？

csDMARDs单药治疗未达标的RA患者

对于单一csDMARDs治疗未达标时，多部指南均建议进一步采取联合治疗方案，包括联合另外一种或两种csDMARDs，或者联合一种bDMARDs或一种tsDMARDs（目前仅指JAK抑制剂）。

根据我国临床实际需求，《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》新增推荐tsDMARDs（托法替布）联合csDMARDs用于治疗csDMARDs单药治疗应答不佳的患者；对于存在预后不良因素的患者，在一种csDMARDs治疗未达标后，建议选择联合bDMARDs或tsDMARDs。预后不良的预测因素包括：关节损害进展，关节外组织器官受累（包括皮肤、肺、心脏、神经系统、眼、血液和肾脏等），和出现合并症（例如心血管疾病、骨质疏松、恶性肿瘤等）。

作为指南中唯一推荐的tsDMARDs，托法替布联合csDMARDs的疗效如何？已有研究表明，MTX治疗应答不佳的患者，与维持MTX单药治疗比较，加用托法替布的联合治疗方案可以显著提高治疗的应答率、缓解率和无进展率^[5、6]。

bDMARDs治疗应答不佳的RA患者

既往指南将肿瘤坏死因子α（TNFα）抑制剂列为RA患者治疗的优先推荐，JAK抑制剂、白介素（IL）-6抑制剂在其之后。但是，近几年随着JAK抑制剂、IL-6抑制剂疗效的循证学证据不断完善，指南也相应进行了调整。

最新的EULAR指南和《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》对于TNFα抑制剂、JAK抑制剂、IL-6抑制剂的推荐力度相同，当csDMARDs联合其中一种治疗未达标后，可以在三者间更换另外一种进行治疗。APLAR指南还特别提出，JAK抑制剂可单独作为bDMARDs治疗失败后的用药选择。

对于bDMARDs治疗应答不佳的RA患者，托法替布有何优势？有研究证明，曾用非生物类或bDMARDs治疗应答不佳的RA患者，托法替布单药治疗可以快速获得较高的应答率以及机体功能的改善；而仍在使用非生物类或bDMARD治疗应答不佳的RA患者，联合应用托法替布可以获得更高的应答率、机体功能改善率和疾病缓解率^[5、6]。

小结

目前，我国RA治疗现状不容乐观，仍有较大的提升空间。在践行目标治疗策略的前提下，风湿科医师合理地运用RA治疗药物是未来进一步改善国内RA治疗现状的重要措施。托法替布的上市，打破了RA治疗的瓶颈期，让陷入治疗僵局RA患者有药可用。相信在未来，托法替布将会为更多的RA患者带来福音！

参考文献：

[1]中华医学会风湿病学分会. 2018中国类风湿关节炎诊疗指南. 中华内科杂志,2018,57(4):242-251.

[2]Jasvinder A Singh , Kenneth G Saag  S Louis Bridges Jr .et al.2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis.Arthritis Care Res (Hoboken). 2016 Jan;68(1):1-25.doi: 10.1002/acr.22783. Epub 2015 Nov 6.

[3]Lau, CS, Chia, F, Dans, L, et al. 2018 update of the APLAR recommendations for treatment of rheumatoid arthritis. Int J Rheum Dis. 2019; 22: 357– 375. doi.org/10.1111/1756-185X.13513

[4]Smolen JS, Landewé RBMet,al.EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update.Ann Rheum Dis. 2020 Jan 22. pii: annrheumdis-2019-216655. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216655.

[5]Fleischmann R, Kremer J, Cush J, et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012;367:495-507.

[6]Kremer J, Li ZG, Hall S, et al. Tofacitinib in combination with nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2013;159:253-261.

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