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毒理评价应用场景介绍 药品毒理支持 NO.1 1.1 活性药物成分(APIs) 对药物活性成分API的现有毒性/ADME/药理学数据的收集，并编写（非临床）概述。 API评估举例： 活性物质 - 活性物质的危害评估，例如用于尽职调查和上市申请。对活性分子的变化（例如反离子）进行健康风险评估。对现有的药理学和药代动力学数据进行审查。 职业暴露风险OEL--根据毒理学研究或临床数据，或（在缺乏数据的情况下）从结构相关的化合物中交叉评估，确定工人接触限度（如OEL）。 原料药交叉污染--当各种原料药在同一设施内生产时（共线生产），设定基于健康的接触限值，用于风险识别。 专家顾问服务--作为（非临床）专家，履行与评估提交的非临床毒性数据有关的职责，符合2003/63/EC指令的附件一第一部分1.4。 元素杂质--根据ICH Q3D元素杂质指南（EMA，2016；ICH，2014），为药物产品中来自各种来源的金属杂质的风险评估/风险管理提供支持信息。 1.2 非活性物质（如辅料、杂质和E&Ls） 我们经常就药品中存在的非活性物质所带来的毒理学风险进行评估。 虽然辅料和某些可提取/可浸出物的毒性数据可能很丰富，但对于杂质/降解物来说，这些数据往往是不充分的或没有的，这使得我们的专业知识在应用定量构效活性关系（(Q)SAR）考虑和毒理学关注阈值（TTC）概念方面非常宝贵。 药品可以通过各种途径给药，包括静脉注射、口服、吸入或皮肤。我们在将现有数据（通常由口服途径产生）应用于其他给药途径方面的经验十分丰富。 遗传毒性或潜在的遗传毒性杂质和污染物会给风险评估带来特别的挑战。根据ICH指南M7对潜在的诱变性杂质进行评估的第一步是搜索文献中的致癌性和诱变性数据。我们在应用其他EMA/ICH指南方面也很有经验（例如，关于药物物质中非致畸性杂质的Q3A），并充分利用TTC概念。此外，我们的风险评估员熟悉美国产品质量研究所（PQRI）关于药物产品中可提取物和可浸出物的指南和指南草案。 1.3 制剂中非API部分的评估 辅料--对包含在医药产品中执行特定功能的物质（如推进剂）进行危害和健康风险评估。 杂质/降解物--对制造和/或储存过程中产生的杂质物质进行健康风险评估；这些物质通常在结构上与活性分子有关。制定修改合格阈值的建议。一些杂质可能是重要的哺乳动物代谢物（因此，根据EMA的指导，要进行鉴定）。根据遗传毒性数据、SAR分析（使用Leadscope、Toxtree、Toolbox和Derek-Nexus）和专家评审，确定诱变性状态和ICH M7等级。使用ICH M7指南来评估与间歇给药的DNA反应性诱变剂接触有关的潜在癌症风险。 提取物/浸出物--在生产、储存或使用过程中，由于加工设备或容器/外壳的浸出而污染医药产品的物质的健康风险评估。 可提取物和浸出物 NO.2 在制造和使用过程中，药品会与加工设备（反应容器、试管、过滤器、色谱柱等）、包装（玻璃瓶、塑料袋等）和给药设备部件（针头、导管、注射器、盖子、密封条、塞子等）接触。少量的化学品可能会从这些部件中渗入到药品中，并随后与制剂一起被作用到病人身上。对所有各方来说，至关重要的是，这种浸出物不会明显改变药物的安全性、有效性或质量。提取物和浸出物研究在质量控制和监测中起着关键作用。 提取物和浸出物研究是按顺序进行的。首先，在更长的时间和/或更高的温度的条件下，用各种既定溶剂提取接触材料。使用一系列的分析技术（如GC-MS、HS-GC、LC-MS、ICP-OES和FTIR）用来识别可提取物，在这个阶段往往可以进行半定量分析。风险评估员可以利用提取物研究来确定那些在浸出物研究中关键的确认和更好的量化。 我们通过可提取物和可浸出物（E&L）有关的风险评估报告，为制药、医疗设备和加工设备行业提供宝贵的支持。 然后进行浸出物分析，确定和量化在正常生产、储存和使用条件下实际迁移到药物产品中的化学物质。在此之前，可能会使用药物制剂进行加速浸出和/或稳定性研究；这些在风险评估过程中非常有用。 通常情况下，健康风险评估是基于浸出物研究的结果。在正式评估前需要确定，制剂的治疗剂量、给药途径、给药频率及其可能的持续时间。将单个化学物质的危害评估与暴露信息相结合，以评估是否存在任何重大的健康风险。针对分析上的不确定因子（uncertainty factor, UF），按照最差条件进行假设。在特定物质的毒理数据不足的情况下，还可引入交叉评估或TTC方法。此外，风险评估员需要熟悉产品质量研究所（PQRI）最近制定的关于药物产品中可提取物和可浸出物的指南和草案。 最终报告是一份独立的、有资质的专家签署的风险评估报告，确认患者是否因浸出物而面临任何重大的健康风险。或提供建议以改进工艺，并有助于确保病人的健康不会因包装和加工接触材料不可避免的低水平迁移而受到损害。 医疗器械安全评价 NO.3 医疗设备一词涵盖了广泛的产品，这些产品在诊断和治疗、疾病预防和监测以及改善残疾人的生活质量方面至关重要。许多产品相对简单，大家都很熟悉--例如，绷带和一次性手套。其他设备则更为复杂--如心脏起搏器、骨骼修复、牙齿填充物、隐形眼镜、妊娠检测试剂盒和美容植入物。 医疗设备领域正在迅速增长。新的医疗设备不断地被制造出来并引入市场。许多设备被设计成直接或间接地与病人接触，确保所用材料与生物组织之间的兼容性是医疗器械法规的核心原则。因此，对任何新设备进行彻底的安全评估是产品成功商业化的一个重要步骤。 目前，医疗设备的生物评估的关键基础是国际标准化组织（ISO）制定的一套标准，即ISO标准10993。该标准在风险管理过程中提供了一个结构化的框架，专家和其他专业人员可以遵循这个框架来有效地评估潜在的生物危害，该标准最近已经被修订。2016年6月，美国食品和药物管理局专家为行业和内部监管人员发布了最新的、非常有用的指南，纳入并阐述了ISO指南，而在欧洲，2017年5月发布的《医疗器械法规》（MDR）EU 2017/745和《体外诊断法规》（IVDR）EU 2017/746，以及MEDDEV指南至关重要。 我们善于按照ISO 10993、FDA和欧洲准则对医疗器械进行生物相容性评估和生物安全性评价。如果需要考虑的生物相容性终点存在数据缺口，我们可以帮助确定豁免是否合适，并审查与此类终点相关的现有文献数据。我们鼓励对医疗器械的可提取物和可浸出物概况进行毒理学风险评估，这比进一步的动物试验有若干好处，包括减少时间和成本。进行此类风险评估是毒理学家的核心能力，他们非常熟悉ISO 10993-17中概述的原则。我们还可以对两种 '相似 '的材料进行比较评估，并对其生物等效性提出意见。我们的毒理学家在与这个充满活力的行业内的各种公司密切合作的过程中，提供了大量的专业知识和经验。 动物饲料及兽药 NO.4 4.1 兽药产品 在欧盟，（欧盟）2019/6号条例规定了兽药产品（VMPs）的规则，确保对人类和动物健康及环境的保护。任何投放市场的产品都必须有销售授权，公司必须提供数据档案以支持其申请；药理活性物质必须已被批准并上市。欧盟的注册程序确保只有那些符合规定标准的产品，经过独立专家的全面测试和仔细审查，才能进入市场。上市授权申请必须包括证明VMP质量、安全性和有效性的所有必要的文件。 无论是药品、兽医产品还是生物杀伤剂（如杀菌剂、杀真菌剂、杀虫剂、杀藻剂等），在任何配方中的非活性成分--辅料、加工助剂和杂质所带来的毒理学风险方面都需要关注。凭借我们在化学品危害和风险评估、数据搜索、暴露模型方面的广泛技能，以及对结构-活性关系（SARs）和毒理学关注阈值（TTC）概念的广泛使用，我们对兽药产品注册的支持富有保障。 4.2 动物饲料 关于动物饲料的立法在欧盟层面上是统一的。它主要适用于养殖牲畜的饲料，但也包括马、宠物、养殖鱼类、动物园和马戏团动物以及自由生活在野外的生物的饲料。 动物饲料添加剂必须根据第1831/2003号条例（随后修订，最新版本为第2019/962号条例（欧盟））的规定进行授权。含有这些饲料添加剂的产品制造商必须向欧盟委员会提交一份物质档案，其中包括证明该产品对动物的功效及其对动物、人类和环境的安全性的数据和研究。 多年来，我们一直就与食品和饲料添加剂有关的毒理学问题提供专家意见。我们很乐意帮助支持您的监管报告。 我们可以提供的兽药产品和动物饲料添加剂注册的服务实例： l 兽药产品市场授权和批准的申请 l 兽药产品专家报告和档案资料的提交 l 兽药产品的专业使用的人类健康风险评估 l 更新非处方药兽药产品的健康风险评估和专家报告 l 非活性配方成分和添加剂的危害和风险评估 l 潜在动物饲料污染物的危害评估 食品及食品接触材料 NO.5 包装是食品污染的一个潜在的重要来源，因此，我们经常就某一特定的食品接触材料是否构成任何重大的毒理学风险征求意见。产品供应商提供的成分信息（无论是粘合剂、糖果包装纸、食品标签还是其他什么）使我们能够估计接触水平，确定每一种成分的最坏情况下的消耗量。与现有的毒性数据进行比较，或者在没有这种数据的情况下，与我们对这种毒性的估计进行比较，从而得出关于毒理学可接受程度的意见。 我们在食品领域的工作： l 为食品中的添加剂寻找或推导出健康标准值（HCVs）。 l 总结清洗剂中可能存在的化学品的毒理学特性 l 评估与食品污染或变质有关的天然化合物的危险性 l 审查超声波对食品包装完整性和食品安全的影响 l 推荐一种污染性农药的每日可容忍摄入量（TDI） l 为食品行业使用的一种新型杀菌活性物的注册提供毒理学支持 l 食品添加剂和污染物--编写关于其毒理学、HCV、食品含量和估计膳食摄入量的简明报告 l 危机管理--对污染事件带来的潜在风险进行紧急评估和建议 l 潜在的新添加剂--为参与感官分析试验的品尝小组成员提供可能的健康风险建议 l 问题成分--确定饮料中可能导致部分消费者出现感官超敏反应的成分。 以及关于食品接触材料： l 对食品接触材料可浸出物的毒理学评估和口服TDI的推导 l 用于输送食品和饮料的管道产品的风险评估 l 对用于油炸机的过滤器中的元素浸出的健康风险评估 l 应用于糖果包装纸的冷封条--鉴于冷封条和食品之间的直接接触可能会导致其个别成分转移到食品中，对其可能带来的毒理学风险进行评估。 l 用作印刷水果标签基础的层压板--对偶尔摄入由这种层压板组成的水果标签进行毒理学风险评估。 l 用于水果标签的油墨--偶尔摄入含有特定油墨配方的水果标签的毒理学风险评估 l 水果标签上使用的粘合剂—可提取的粘合剂成分的毒理学风险评估。 化妆品安全评价 NO.6 根据NMPA在2021年发布的《化妆品安全评估技术导则（2021年版）》中的规定，化妆品原料和风险物质的风险评估程序分为以下四个步骤： l 危害识别 基于毒理学试验、临床研究、不良反应监测和人群流行病学研究等的结果，从原料和/或风险物质的物理、化学和毒作用特征来确定其是否对人体健康存在潜在危害。 l 剂量反应关系评估 用于确定原料和/或风险物质的毒性反应与暴露剂量之间的关系。对有阈值的毒性效应，需获得未观察到有害作用的剂量（NOAEL）或基准剂量（BMD）。对于无阈值的致癌效应，用25%的实验动物的某部位有发生肿瘤的剂量（T25）或BMD来确定。对于具有致敏风险的原料和/或风险物质，还需通过预期无诱导致敏剂量（NESIL）来评估其致敏性。 l 暴露评估 指通过对化妆品原料和/或风险物质暴露于人体的部位、浓度、频率以及持续时间等的评估，确定其暴露水平。 l 风险特征描述 指化妆品原料和/或风险物质对人体健康造成损害的可能性和损害程度的描述。可通过计算安全边际值、终生致癌风险（LCR）、可接受暴露水平与实际暴露量的比较分别对化妆品原料和/或风险物质对人体引起有阈值毒性效应、无阈值致癌效应和致敏效应进行描述。 在欧盟内部，化妆品、盥洗用品和香水产品受化妆品条例（EC）1223/2009（及其更新/修正）的监管，该条例于2013年7月取代了76/768/EEC指令。与指令一样，其主要目的之一是确保化妆品在正常或可合理预见的使用条件下对健康有害时不被投放市场。由 '责任人'--化妆品制造商、进口商或分销商，或指定的代表--来确保化妆品在投放市场前经过适当的安全评估。责任人应保证为每件化妆品建立产品信息档案（PIF），并保证该PIF包括化妆品产品安全报告（CPSR）。 CPSR本身包括A部分--'化妆品产品安全信息 '和B部分--'化妆品产品安全评估'。 A部分，应包括化妆品所含每种成分的毒理学概况，以及其他相关信息（如正常和可合理预见的用途、接触数据、微生物学和稳定性数据）。值得注意的是，由于2013年3月的销售禁令，不能专门为在欧洲销售的化妆品或化妆品成分的安全评估产生新的动物数据。 CPSR的B部分包括对产品安全性的全面评估。为此，关键的出发点（PoDs），如无观测不良效应水平（NOAELs）或最低观测不良效应水平（LOAELs）从每种成分的毒性危害数据中确定，并与消费者的暴露量进行比较。由此得出的安全边际（MoS）值用于对使用该化妆品的人所带来的健康风险作出结论。化妆品管理条例》规定，这一过程应由具有适当资格的个人进行，'他们应持有文凭或其他证据，证明完成了药学、毒理学、医学或类似学科的理论和实践研究的大学课程，或成员国承认的同等课程'。应提供他们的证书。 |
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