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我们最近的初步研究表明，在血管内治疗（EVT）的首次通过期间，动脉内替奈普酶（TNK）似乎是安全的，可以增加大血管闭塞（LVO）的急性缺血性卒中（AIS）患者的首次通过再灌注和良好结局。确定症状发作后24小时内出现的AIS-LVO患者在EVT期间动脉内TNK给药的疗效和安全性。
研究流程和对象
随机化与干预 将接受EVT治疗的合格患者按1：1的比例分配至实验组和对照组。麻醉的类型，包括局部麻醉，镇静或全身麻醉，将由执行程序的团队决定。EVT手术将根据每家临床试验机构的常规实践进行，包括支架取栓、抽吸、球囊血管成形术、支架植入术或这些方法的组合。 实验组中的动脉内TNK策略如下（图2）：在微导管穿过血栓之后，在血栓的远端给予4 mg TNK的动脉内给药。然后，在释放第一个支架取栓器之后，手动或通过输注泵经由中间导管或指引导管给予动脉内连续施用0.4mg/min的TNK，持续5分钟，同时等待支架取栓器与血栓稳合，然后缓慢撤回支架取栓器。然后进行数字减影血管造影（DSA），以判断LVO是否再通。如果实现成功再通（（mTICI）2b-3），则以0.2 mg/min（如果患者接受或正在接受静脉溶栓，则为0.15 mg/min）的颅内动脉TNK通过重新定位的中间导管、抽吸导管或引导导管在闭塞部位近端连续给药20分钟（TNK的最高剂量：9- 10mg）。如果未实现成功再通，则在释放第二个支架取栓器后，再次以0.4 mg/min的速率进行动脉内TNK给药，持续5 min，然后进行DSA以判断LVO是否完全再通。如果实现成功再通，则通过闭塞部位近端的重新定位的中间、抽吸或引导导管以0.2mg/min（如果接受静脉内溶栓，则为0.15mg/min）连续施用动脉内TNK 15 min（TNK的最高剂量：10- 11mg）。如果未实现成功再通，将进行第三次尝试和如上所述的颅内动脉TNK，然后进行DSA，以判断LVO是否完全再通。如果实现成功再通，则通过闭塞部位近端的重新定位的中间、抽吸或引导导管以0.2mg/min（如果接受静脉内溶栓，则为0.15mg/min）连续施用动脉内TNK 10 min（TNK的最高剂量：11.5- 12mg）。如果未实现成功再通，则后续手术将由当地研究者决定。对照组将通过标准EVT程序进行治疗。如果使用抽吸取栓，则在该尝试期间将不施用TNK策略（0.4mg/min，持续5 min）。将根据中国现行指南使用阿替普酶、尿激酶或TNK进行静脉溶栓治疗。 为了最大限度地降低颅内出血（ICH）的风险，采取了以下几种策略：（1）在EVT前未进行静脉溶栓的情况下，将使用程序性给予肝素化盐水（将2000 IU肝素溶于1000 mL盐水中连续滴入股动脉鞘）外，在EVT后24小时后进行神经影像学检查之前，禁止静脉肝素;（2）在最初的24小时内，血压将严格控制在185/110毫米汞柱以下。如果实现TICI >2 b再灌注并且收缩压持续高于140 mm Hg，则在EVT 之后通过连续监测将120-160/70-90 mm Hg的血压作为目标;（3）血糖水平将被控制在小于160 mg/dL;（4）如果在手术过程中发生造影剂外渗，这可能表明活动性出血，则立即停止TNK输注;（5）如果高度怀疑ICAD-LVO并且将进行救援球囊血管成形术和/或支架植入术，则动脉内TNK的剂量将减少至推荐剂量的一半，或停止，如由当地研究者确定的，以及（6）如果担心患者的神经状况的变化，将进行CT扫描（允许在血管造影室中进行CT）以排除出血，如果存在，将立即停用TNK。根据现行指南，将纠正或避免低血压和低血容量症。1所有患者在EVT手术前后将进行CT扫描。将根据以下标准进行球囊血管成形术和/或支架植入术的补救治疗：（1）颅内动脉粥样硬化性狭窄被高度怀疑是LVO的原因;（2）在用EVT再通后不久重复再闭塞和（3）由于EVT后残余狭窄而导致血流受损。考虑到支架通畅性与EVT手术期间或之后糖蛋白IIb/IIIa抑制剂的使用相关，机械血栓切除术期间低剂量补救替罗非班对ICAD患者临床结局的安全性和潜在获益，将给予动脉内推注（0.4-0.6 mg），然后静脉维持剂量0.1 µg/kg/min替罗非班12-24小时。双联抗血小板治疗（阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg）重叠后，将停用替罗非班。 、 结局 主要终点为预后良好，定义为90±7天改良Rankin量表(mRS)评分0-2。次要终点包括第一次或最后一次EVT后再灌注成功的患者比例，定义为mTICI 2b-3;90±7天预后良好(定义为mRS 0-1);mRS在90±7 d的顺序分布;干预后脑循环时间的变化;早期神经改善(ENI)，定义为24(-6 /+24)小时内NIHSS下降4或更高。24(-6 /+24)小时NIHSS的变化;90±7天内发生非致死性卒中、非致死性心肌梗死及其他心血管事件的综合情况。主要安全终点是24(-6 /+24)小时内的症状性脑出血(sICH)，其定义是由于脑出血导致NIHSS评分增加≥4分。次要终点包括24(-6 /+24)小时内实质出血(PH1, PH2);24(-6 /+24)小时内严重不良事件发生率(AEs);24(-6 /+24)小时内脑水肿;在7±2天内或住院期间因各种原因死亡;第一次通过后远端栓塞，由DSA确定;颅外出血。 后续步骤 随访时间分别为随机化后24(-6 /+24)小时、7±2天和90±7天。将收集患者的人口统计学特征、基线NIHSS、常规实验室检查和神经影像学检查，并评估90天mRS。记录最后已知的穿刺时间、入室到穿刺时间、穿刺到再灌注时间、开始再灌注时间、血管造影上动脉闭塞位置、恢复和再灌注技术、通过次数、再灌注状态和神经成像。为了减少偏倚，NIHSS的随访评分将由同一位神经科医生获得。为了防止对主要结果的偏见，包括mRS在内的90天临床评估将由一名合格的人员进行评估，该人员对每个研究中心的标准程序手册中的治疗分配不知情。为了确保评估的有效性、一致性和可重复性，我们将为每个中心的所有调查人员提供培训课程。主要终点将通过面对面评估或电话采访。随机化后90天内的药物和AEs将由研究人员详细记录，并由认证评估人员裁决。此次试验的持续时间预计约为36个月。 数据管理和质量控制 所有数据将使用MedSci (http://BRETISTNK2.medsci.cn)输入，其中包括患者病例报告表单。数据将从MedSci下载，并有专人进行统计分析。出于安全考虑，独立的数据安全和监测委员会(iDSMC)将以非盲法的方式对本研究进行数据检查。建立了一个成像中心核心实验室，以判断颅内出血事件(ECASS21和HBC定义)和评估神经成像数据。试验将有一个适应性的设计。在DSMC独立统计学家完全随访150例患者后，将进行中期分析，该统计学家没有参与管理试验。停止规则或样本量调整规则将由DSMC预先指定。基于此分析，DSMC可向指导委员会建议调整样本量、减少研究用药剂量、移除患者亚组或提前终止研究(如EVT前接受静脉溶栓或抗血小板治疗以抢救血管成形术/支架植入术的患者为高危亚组)。如果一个亚组被推荐剔除，这些患者将保留在主要意向治疗(ITT)分析中。在中期分析期间，不会对主端点进行正式的分析，以避免出现1类错误。 样本量测定 根据我们的队列数据，符合条件的患者(对照组)在90天的预期良好功能结局(mRS 0-2)的比例约为30%-40%。根据我们的初步研究，实验组的有利功能结果的比例估计比对照组高15%。采用80%的幂次和0.05的α水平进行双侧检验，检验优势假设的计算样本量为320-342。考虑到10%的患者失访，总样本量调整为356-380。最后，本研究计划纳入患者380例，每组190例。 统计分析 采用ITT分析对两组治疗效果进行分析。所有数据将使用SPSS V.26.0 (SPSS Software, IBM)进行分析。如果数据是正态分布的，则使用平均值±SD;如果数据是非正态分布的，则使用中值和IQR。计数数据表示为n(%)。基线人口统计学、临床、影像学和程序特征的比较将通过秩方差的单向分析进行评估，然后对不连续或非正态变量进行Dunn’s方法，或t检验，然后对连续和正态分布变量进行Bonferroni事后检验或χ2检验。主要和次要结果，如90天mRS(0-2)、成功再灌注、ENI、24小时内颅内出血比例、PH比例、24小时内严重AEs、24小时内脑水肿、7天死亡率，将采用二值logistic回归估计入院NIHSS、年龄、基线方面和以前静脉溶栓使用。采用一般线性模型比较两组间NIHSS评分和脑循环时间的变化。将卒中复发、其他血管事件和90天内死亡的时间进行Cox回归比较。p值为0.05认为具有统计学意义。主要终点将进一步按年龄(≤65岁vs >65)、性别(男性vs女性)、基线收缩压(<140 vs≥140 mm Hg)、基线NIHSS (6-12 vs >12)、基线ASPECTS (8-10 vs 6-7)、卒中前mRS (0-1 vs 2)、从发病到腹股沟穿刺时间(0-6小时vs 6-24小时)、EVT前静脉溶栓(是vs否)、卒中范围(前循环vs后循环梗死)，卒中病因(大动脉粥样硬化vs心源性栓塞)，mTICI (2b vs 2c/3)和麻醉类型(全身麻醉vs有意识镇静或局部麻醉)。 讨论 AIS- LVO患者快速、完全再灌注与良好的临床预后密切相关。前三次再灌注成功与临床结果改善相关，而额外的再灌注操作与远端栓塞和内皮损伤的风险相关，因此降低了再灌注成功的可能性。为了达到更高的一次通过再灌注率，人们已经做了很多努力来改进取栓技术。BRETIS- TNK II(动脉内TNK II促进缺血性卒中取栓再通)是第一个前瞻性多中心试验，以验证EVT期间动脉内TNK可以提高首次通过再灌注率，改善AIS- LVO患者的临床结局的假设。本试验的设计基于两个考虑因素。首先，理论上，在EVT中辅助动脉内TNK可以增加首次成功再通的可能性。在一些研究中报道了动脉内溶栓以增加AIS患者的再通和改善临床结果。其次，我们的初步研究初步验证了该治疗策略的可行性、安全性以及可能的疗效。我们发现，与安全的历史对照组相比，在第一次取血尝试中，动脉内灌注TNK增加了第一次通过的成功再灌注率和90天功能独立的比例。 本次实验有两个明显的特点。首先，与阿替普酶相比，TNK具有更高的纤维蛋白特异性和对组织型纤溶酶原激活物抑制剂更强的耐药性，且其再通率较高。第二，独特的动脉内溶栓策略将在本试验中进行测试。第一步是微导管引导通过血栓后输注TNK 4mg，目的是溶解原位血栓以及再通后可能出现的微血栓。第二步是在支架回收器释放过程中，通过中间导管或引导导管动脉内给药，这可以就地溶解血栓，帮助提高再灌注成功率，而不干扰EVT过程。如果在支架取出后成功再通，动脉内TNK将被给予类似于CHOICE(机械取栓治疗急性卒中患者脑栓塞切除术的化学优化设计)的设计。在本试验的设计中，我们事先考虑了两个主要问题:动脉内TNK的剂量和试验的样本量。一项动脉内给与TNK治疗AIS的研究表明，与动脉内阿替普酶或TNK治疗AIS患者相比，1.5 mg - 10mg的动脉内TNK治疗具有类似的安全性和良好的预后。此外，动脉内0.4 mg/min的TNK似乎是安全的，在BRETIS- TNK研究中显示了潜在的益处。考虑到这些结果以及不同亚组中发生脑缺血性脑出血的潜在风险，在与指导委员会讨论后，本试验选择了不同剂量的动脉内TNK，目的是将脑缺血性脑出血风险最小化。试验的第二个主要关注点是样本量。考虑到在出现安全问题时可能会删除一个子组，在报告中期结果时，将在统计学家的支持下进行自适应的样本量增加。 结论 BRETIS- TNK II随机试验的结果将为AIS- LVO患者EVT期间动脉内给药TNK的有效性和安全性提供重要证据。  END |
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