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1928年，伦敦的夏天难得凉爽 细菌学家弗莱明度完假 回到了自己的实验室 临走前他似乎并未仔细收拾实验室 不出意外 遗落在培养箱外的培养皿里长满了菌落 然而他在清洗培养基的时候却发现 不知从哪飘入的霉菌落在了培养基里 得益于凉爽的气温 霉菌茁壮生长 并且其战斗力十分强悍 菌落周围寸草不生 遗落的培养基，敞开的窗户 漫长的假期以及反常的天气 万千巧合叠加之下，弗莱明发现了青霉素  然而青霉素的故事，还不仅于此……  从零开始，当一个细菌学家 弗莱明出生于苏格兰艾尔郡的洛克菲尔德，家中排行第七。弗莱明在当地学校接受了良好的基础教育，13岁时跟随已经是执业医生的兄弟来到伦敦，上船打过工，曾在军队服役。在1901年，他获得了伦敦帕丁顿圣玛丽医院医学院的奖学金，并随后在此工作，并于1906年加入了接种部门。 在第一次世界大战期间，弗莱明在法国布洛涅的一个特殊创伤研究实验室工作。在那里，他开始了研究。他能够证明当时常用的化学防腐剂，如石炭酸，不会对锯齿状伤口进行消毒；相反，脓液有自己的抗菌能力。经过研究，他证明了稀释液中对细菌无害的化学防腐剂实际上会损害白细胞，这是人体的第一道防线。  （图源：Science History Institute）  伟大的研究，过程却宛如一出戏剧 弗莱明用戏剧性方式做研究的“天赋“似乎早有预兆：1921年11月，弗莱明患上了重感冒。在他培养一种新的黄色球菌时，他在培养基上滴了几滴鼻腔粘液。两周后，当弗莱明在清洗前最后一次检查培养皿时，发现一个有趣现象：粘液所在之处没有球菌菌落，而稍远的一些地方，似乎出现了一种外观呈半透明如玻璃般的菌落。弗莱明一度认为这种新菌落是来自他鼻腔粘液中的新球菌，还开玩笑的取名为A.F（他名字的缩写）球菌。但很快他们就发现，这所谓的新克隆根本不是一种什么新的细菌，而是由于细菌溶化所致。经过如此戏剧般的过程，他发现了溶菌酶。 其实人类早就注意到某些细菌和真菌会产生化合物杀死或抑制与之有竞争关系的微生物物种，例如古埃及人才会在被感染的伤口上敷发霉的面包。但是在当时，人们对肺炎、淋病或风湿热等传染病依然束手无策。医院里到处都是因割伤或抓伤而感染败血症的患者，医生们却无计可施，只能静静地等待并为患者祈祷。  弗莱明的实验室恢复到1928年的样子 （图源：亚历山大·弗莱明实验室博物馆） 1928年夏天，伦敦有一段十分难得的凉爽天气，此时弗莱明即将去度假。正如他发现溶菌酶时的不拘小节，他到临走时也没发现一个培养皿未放置在培养箱中。经过漫长的假期，培养皿早已长满菌落。度假归来的弗莱明开始整理培养皿，此时他突然注意到一个培养皿有些异常。这个培养皿上生长着一团霉菌。霉菌周围并无菌落，它似乎分泌了一些东西来抑制细菌生长，后来确定这种霉菌为一种青霉菌株。我们至今不知道这株改变世界的霉菌来自于窗外还是楼梯间，但有一点可以确定：假期的温度条件允许细菌和霉菌孢子生长；如果使用培养箱，只有细菌才能生长。 弗莱明发现，它的“霉菌液”能够杀死多种有害细菌，如链球菌、脑膜炎球菌和白喉杆菌。霉菌液极不稳定，因此他们只能制备一些原料溶液来使用。1929年6月弗莱明在《英国实验病理学期刊》上发表了此发现，并简略谈及了青霉素的潜在治疗效果。在这个阶段，青霉素的真正价值并未真正显现，主要应用在混合培养中把对青霉素不敏感的细菌和对其敏感的细菌分离开来。其他学者也曾试图提纯青霉素，但都没有成功。 在战火中，青霉素终得加冕 在多年的尘封之后，霍华德·沃尔特·弗洛里和恩斯特·伯利斯·柴恩终于将青霉素发掘出来，拯救了无数生命。  霍华德·弗洛里 （图源：Science History Institute） 也许是因为一个姐姐已经是一名医学生了，弗洛里从小就知道自己想学医，因此姐姐总是开玩笑地说他想成为“另一个巴斯德”。 1922年，他毕业于阿德莱德大学，获得科学和医学学位，当时该大学专门培养全科医生，而不是研究人员。基于他良好的学业成绩和网球运动员的实力，他被授予著名的罗德奖学金，在英国牛津大学学习。随后在剑桥大学做了一名研究生，并在宾夕法尼亚大学工作。回到英国后不久，他开始在剑桥攻读病理学博士学位。 他于1936年回到牛津，担任病理学院院长。在那里，他招募了一个跨学科的科学家小组，他们不仅研究了疾病的病理学证据，而且研究了产生这些症状的生理过程。到1940年，弗洛里已经召集了一支由十几名科学家和技术人员组成的专业团队，专门从事青霉素项目。他的第一批雇员中，包括生物化学家恩斯特·柴恩。 恩斯特·柴恩 （图源：Science History Institute） 柴恩出生于德国，当柴恩只有13岁时，他的父亲，一位工业化学家去世了，然而，父亲的影响一直存在于儿子身上。柴恩于1930年从柏林弗里德里希·威廉大学化学和生理学专业毕业。完成学位后，他曾在德国顶尖研究机构工作过，1933年，柴恩离开故乡柏林前往英国。值得注意的是，从童年起，柴恩的音乐天赋就可以与他的科学天赋相媲美。甚至到他成年，他都有好多次差一点成为一位钢琴家。 霍华德·弗洛里、恩斯特·柴恩及其同事自1939年开始青霉素的提纯和化学研究工作。纷飞的战火让研究工作难如登天。团队成员因陋就简，用浴盆、便盆、牛奶罐和食品罐等当培养皿培养青霉。后来，他们为这项计划量身设计了一个发酵容器，不但便于拆除，节省空间，也方便研究人员更换霉菌下面的培养基，牛津大学的实验室逐渐变成了一个青霉素工厂。 1940年3月，柴恩跑到一个饲养试验动物的实验室，要求给两只小鼠注射青霉素样本。尽管注射的剂量远高于弗莱明类似实验中的剂量，但小鼠存活下来的时间显然没有受到伤害；浓度更高的青霉素已经通过了第一次毒性试验。弗洛里随后指示对青霉素在小鼠体内的抗菌性能进行测试，8只小鼠被注射溶血性链球菌，其中4只小鼠随后被注射定量和定时剂量的青霉素。16个半小时后，接受青霉素治疗的四只小鼠都活了下来，但未经治疗的同伴却死了。1940年8月24日，他们在《柳叶刀》发布了相关成果。这篇文章震惊了世界各地寻求细菌性疾病治疗方法的研究小组。第二次世界大战已经席卷了欧洲，人们立即认识到，这对于战胜疾病和感染、使人们免受感染蹂躏具有重要的意义。 要证明青霉素在早期临床结果显示出的潜力，必须用大量青霉素来进行广泛的临床试验。弗洛里认识到，在战火中大规模生产青霉素难如登天。因此1941 年夏天，弗洛里前往尚未参战的美国，尝试能否使美国制药业对大规模生产青霉素感兴趣。最终，他们与美国农业部位于伊利诺伊州皮奥里亚的菌种保藏中心 (NRRL) 建立了联系，该实验室的发酵部门拥有高水平的专业技术。 NRRL的研究人员认识到，牛津大学小组在培养基表面培养霉菌的方法效率较低，深层培养效果更好。 在深层培养发酵中，霉菌生长在大罐里的混合物中，研究人员不断搅拌混合物，为其充气，这样霉菌就不仅仅只在培养基的表面生长。然而，在弗洛里的青霉菌培养尝试中，深层培养只产生了微量的青霉素。NRRL 的工作人员筛选了各种青霉菌菌株，找到一种能在深层培养中达到合格产量的青霉素。出乎意料的是，产量最高的菌株竟然来自皮奥里亚水果市场的一个发霉的哈密瓜。在卡内基研究所，研究人员用 X 射线与紫外线辐射培育出了更高产的哈密瓜菌株突变体，使其生产力得到进一步提高。 尾声：青霉素如何拯救生命 青霉素是第一个应用于临床的抗生素，是一种高效、低毒、应用广泛的重要抗生素。在二战中，青霉素拯救了大量盟军伤兵的生命。战后，随着生产技术的完善，青霉素开始民用。它大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。通过数十年的完善，青霉素已能治疗肺炎、肺结核、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽等感染性疾病。 为表彰青霉素的发现及其对各种传染病的疗效，1945年，亚历山大·弗莱明、霍华德·弗洛里和恩斯特·柴恩荣获诺贝尔生理学及医学奖。 现在抗生素的种类已达几千种，在临床上常用的亦多达数百种。目前，抗生素研究的领域和对象日益扩大，抗生素科学正向广度和深度发展，人们正在致力于开发更为高效、低毒和广谱的抗生素。  青霉素类药物的抗菌谱 （图源：河南大学药理教研室） 新的抗菌药物的发现是永无止境的，随着人类医疗需求的不断增加以及科学的发展，人们将会开发和生产出更多理想的抗菌药物，为人类的卫生事业服务。 信源：吉林大学生命科学学院 新媒体中心 参考文献： [1] “Alexander Fleming.” Science History Institute, 3 Jan. 2023, sciencehistory.org/historical-profile/alexander-fleming. [2] “Howard Walter Florey and Ernst Boris Chain.” Science History Institute, 19 Dec. 2022, sciencehistory.org/historical-profile/howard-walter-florey-and-ernst-boris-chain. [3] Penicillin: Opening the Era of Antibiotics : USDA ARS. www.ars.usda.gov/midwest-area/peoria-il/national-center-for-agricultural-utilization-research/docs/penicillin-opening-the-era-of-antibiotics. [4] 青霉素的发现与发展. American Chemical Society, www.acs.org/education/whatischemistry/landmarks/flemingpenicillin/flemingpenicillin-mandarin.html. [5] 抗菌药的前世今生. 中国科学院. www.cas.cn/kxcb/kpwz/201104/t20110429_3123674.shtml. [6] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1945. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2023. Fri. 6 Jan 2023. www.nobelprize.org/prizes/medicine/1945/summary/ |
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