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《Radiation Oncology》杂志 2023年7月 5日在线发表法国、卢森堡、比利时的Nicolas Martz , Julia Salleron , Frédéric Dhermain ,等21位专家联合撰写的综述《脑膜瘤放疗靶区勾画:ANOCEF（法语神经肿瘤医师协会）共识指南Target volume delineation for radiotherapy of meningiomas: an ANOCEF consensus guideline》（doi: 10.1186/s13014-023-02300-w.）。
目的: 放疗和手术是脑膜瘤的主要治疗策略之一。目前尚无前瞻性研究对脑膜瘤放疗靶区勾画达成共识。因此，靶区定义主要基于包括异质性患者人群的回顾性研究信息。本文的目的是描述脑膜瘤放疗作为辅助或确定性治疗(调强放疗和立体定向放疗技术)的勾画指南。该指南基于由脑肿瘤专家、法语神经肿瘤医师协会(Association of French-speaking neurooncolologists, ANOCEF)成员组成的多学科小组达成的共识。 材料与方法: 采用三步法。首先，指导小组对脑膜瘤靶区勾画的不同问题进行了全面综述。其次，一份84项网络问卷已被开发出来，用于在最常见的临床情况下精确定义脑膜瘤靶区勾画。第三，ANOCEF的专家成员被要求回答。前两轮均在网上完成。第三轮是通过视频会议进行的，让专家们辩论和讨论剩余的不确定问题。所有问题都达成了共识。 结果: 基于CT和MRI图像上可见标志点，结合肿瘤扩散途径确定靶区范围。目的是对脑膜瘤靶区提出明确而精确的建议。 结论: ANOCEF提出了基于简单解剖边界的脑膜瘤勾画新建议。靶区定义的均匀性有望改善。 引言 脑膜瘤是成人最常见的原发性颅内肿瘤，占原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤的36.8%。在1998—2002年和2010—2014年期间，总发病率几乎翻了一番，从每10万人4.52例增至8.3例。这种增加是真实的还是与更频繁的神经影像学意外发现有关，目前尚未确定。根据世界卫生组织(WHO)分类，81.3%的脑膜瘤为I级(典型)，16.9%为II级(不典型)，1.7%为III级(间变性)。 根治性放疗(RT)(Definitive radiotherapy )用于有症状、进展和/或危及生命且无法手术的脑膜瘤。术后放疗(poRT)(Postoperative RT)讨论了II级和III级脑膜瘤，以改善局部控制。此外，立体定向放射治疗(SRT)也逐渐成为小体积、复发或高危外科脑膜瘤患者的一种选择，而这些患者大多位于颅底。 放疗技术的进步导致计划靶区边缘外扩(PTV)逐渐缩小。与此同时，诊断影像学的发展使大体和临床靶体积(GTV/CTV)的定义更加精确，并对临床相关的肿瘤范围提出了新的问题。然而，尚无随机试验研究边缘外扩降低对局部控制率的影响。这些边缘外扩必须适应局部复发的风险，这取决于脑膜瘤级别。目前的建议是基于欧洲放射肿瘤学会放射肿瘤实践咨询委员会(ESTRO-ACROP)和美国国家综合癌症网络(NCCN)指南，这些指南对靶区勾画和附加(CTV)边缘外扩提供的细节很少。 我们的多学科合作计划旨在制定脑膜瘤GTV和CTV勾画指南，作为辅助或确定性治疗。我们的论文旨在定义临床相关体积的CTV达到满意的局部控制，同时限制这些长期存活患者的与RT相关并发症的风险。 材料和方法 我们通过法语神经肿瘤医师协会(Association of French-speaking neurooncolologists, ANOCEF)的邮寄名单招募了一个由放射肿瘤医师、神经放射科医师和神经外科医师组成的多学科专家组。专家中心的定义为每年处理至少20例脑膜瘤的中心。 首先，通过多学科方法(3名放射肿瘤科医师、1名放射科医师和1名统计学家)组建的指导组进行了全面审查。通过检索"脑膜瘤" "放射治疗" "靶区"（“meningioma”, “radiotherapy”, and “target volume” ）等主题词，我们可以比较不同研究中描述的勾画方法，并找出争议。指导小组制定了一份包含84个问题的网络问卷，问卷分为两部分:调强放疗(IMRT)和SRT(附录1)。每部分根据勾画所需的影像模式和靶区(GTV/ CTV)分级进行细分。在两轮改良的德尔菲过程中，专家对每个问题的评分从1(非常不同意)到9(完全同意)。专家们有三周的时间回答每一轮问题。在轮询期间，专家会收到一份自动生成的个性化报告，其中显示了他们与其他专家的回答的比较。将第一轮未达成共识的问题提交第二轮，根据所有共同作者的回答(定量反馈)和观点(定性反馈)进行评分[to score them in light of the responses (quantitative feedback) and arguments (qualitative feedback) of all co-authors]。一些问题在轮间被重新拟订或澄清。在这两轮研究中，专家不允许交流，以避免偏倚。 共识采用RAND/UCLA适当性方法。如果问题被评为“适当”或“不适当”(“appropriate” or “inappropriate”)，则表示达成共识。如果它被评为不确定，它没有达成共识，被纳入第二轮。当中位值≥7且专家同意时，判定该问题合适;当中位值≤3.5且专家同意时不适当;当中位评分在4 -6.5分(犹豫不决)( (indecision)或专家不同意时，则为不确定。专家意见不一致的定义为对称校正的百分位数范围(IPRAS)指数。对于成像方式和边界的共识，选择了一个阈值，对应于每个问题至少80%的一致性。 第三轮是通过视频会议进行的，使专家能够辩论和讨论剩余的不确定问题;随后进行了投票。选定日期是为了让大多数专家可以参加一个独特的会议。一个问题在有绝对多数的情况下被判定为适当或不适当。如果没有，则认为这个问题不确定。 结果 来自法国(15家)、比利时(2家)、卢森堡(1家)18家中心的22名专家表示满意。一个中心在纳入时被排除，因为它没有治疗每年20例脑膜瘤的最低要求。共纳入17个中心21名专家。 两轮德尔菲程序的第一轮于2021年2月进行。有效率为95%;1名专家因未在规定时间内答复而被排除在外。专家根据肿瘤分级对IMRT和SRT的84个问题进行了评估。第一轮过后，专家们就79%的问题达成了一致意见。第二轮咨询于2021年4月开展，应答率为100%(20名专家)。总体上，82%的问题达成共识(IMRT 79%， SRT 89%)。有15个问题仍不确定。第3轮专家咨询于2021年11月17日进行，14名专家(70%)参与，所有问题均达成共识。 成像模式 无论采用何种治疗方法，专家认为CT平扫结合增强后T1加权MRI是靶区勾画的必要条件。对于IMRT, 80%的专家至少强烈推荐融合术前MRI进行辅助放疗(45%为强制建议，35%为强烈建议)。根据临床情况可选择增强计划CT和融合非增强T1加权序列、液体衰减反转恢复的T2加权序列或通过自旋回波取消血液信号的T2加权序列。用于勾画的理想情况下应在放疗后4周内在治疗部位进行MRI，对于快速进展的脑膜瘤应在更短时间内进行。 GTV的定义 我们的专家对整个肿瘤或术后残留的GTV定义包括硬脑膜结节性强化、对比剂增强的脑膜增厚和直接侵袭骨，无论WHO分级和放疗技术:IMRT(表1)和SRT(表2)。 表1 IMRT的GTV定义。
表2 SRT的GTV和CTV定义。
IMRT: CTV定义 对于IMRT，专家建议对于I 级肿瘤，CTV 应与GTV 一致，不增加边缘外扩。对于II级肿瘤，专家建议在正常脑组织、骨肥厚、受侵骨周围、正常(未增厚)脑膜和与GTV接触的静脉窦的GTV外扩5 mm。对于III级肿瘤，专家建议在正常脑组织、骨肥厚、受侵袭骨周围、正常脑膜、静脉窦及与GTV接触的视神经或颅神经旁加CTV 10 mm外扩。专家建议CTV应仅包括GTV周围前10 mm的瘤周水肿，并排除动脉结构(表3)。 表3 IMRT的CTV定义。
无论肿瘤分级如何，骨皮质均可被视为解剖学屏障。专家建议，在无侵袭的情况下，在CTV内不应包括骨。 对于poRT，专家提出了以下补充建议:需要提供手术报告以及术前和术后MRI检查。由于术后3- 5周可出现切除瘤腔的重塑，因此不应过早进行计划成像。瘤床定义为切除瘤腔(脑脊液)，边缘在脑实质内1 - 2 mm。瘤床CTV的附加边缘外扩为:I级0 mm，II级5 mm，III级10 mm。不应将颅骨瓣纳入CTV(表2)。对于II级和III级肿瘤，钻孔和截骨区域对应的是解剖屏障破裂的区域。如果他们接触到CTV，他们可能被包括在内。如术后有残留，则额外的GTV和CTV定义如上。 当无法获得组织学资料时，CTV外扩应考虑临床和影像学因素。值得怀疑高级别脑膜瘤的因素包括复发性脑膜瘤(尤其是术后复发且不适合第二次切除的脑膜瘤)、快速发展的脑膜瘤、骨溶解、坏死、分叶状轮廓以及中等大小病变的显著脑水肿(提示脑侵袭)。此外，必须考虑侵袭性MRI标准:灌注增加、T2信号强度增加和表观弥散系数降低。脑膜瘤可以定义为低级别或高级别肿瘤，并根据这些因素和临床专业知识的一致性确定CTV边缘外扩。在年轻时诊断(< 60岁)，绝经状态，骨肥厚，位置和肿瘤大小不被认为是相关因素。 有质子治疗经验的专家一致认为IRMT建议适用于该技术。 SRT: CTV定义 对于SRT，专家建议CTV应与GTV对应，不增加边缘外扩(表2)。专家建议术后仅包括肿瘤残余强化，不包括切除瘤腔。除非是特定的复发病例，专家不建议将该技术用于II级和III级脑膜瘤。 讨论 大多数已发表的脑膜瘤放疗研究是回顾性的，没有报告足够的细节的靶区勾画和对局部控制的影响。本文旨在定义脑膜瘤放疗的勾画建议。适应证/处方剂量未被解决。 专家认为必须使用的影像学方法是平扫CT与增强后T1加权MRI融合。增加增强CT对勾画靶区和危及器官没有真正的附加价值。对于有MRI禁忌证的患者，增强CT可以接受，但对比度分辨率较低。然而，对于颅底脑膜瘤或浸润骨的肿瘤，在CT图像上很难确定肿瘤的侵袭范围。MRI去血流信号序列(低信号)有助于鉴别脑膜瘤与静脉窦(高信号)接触或侵袭。T2加权序列在鉴别脑膜瘤与邻近纤维结构(如硬脑膜)或具有固有“黑血”效应的血管内血液方面具有良好的对比度分辨率。尚不清楚PET显像的附加价值。但PET可以增加信息，有助于识别活性肿瘤残余，而由于PET较低的空间分辨率，其不能替代融合MRI/CT。 我们对GTV的定义主要与文献中的定义一致。随机试验主要报告高级别脑膜瘤的辅助治疗。RTOG-0539研究将GTV定义为结节性强化和术后空腔，包括骨肥厚和直接侵袭的骨。这一定义加上硬脑膜尾征，也被用于ROAM/EORTC-1308试验。硬脑膜尾征是由于肿瘤直接侵袭或血管充血和水肿而发生的反应性过程。对179例切除硬脑膜尾的凸面脑膜瘤患者进行的最大规模研究发现，88.3%含有肿瘤细胞(其中95%位于肿瘤基底的2.5 cm内)，低级别和高级别肿瘤之间无任何差异。 本研究中GTV定义与文献的主要区别在于术后空腔的定义，我们的专家认为术后空腔应该是CTV的一部分。的确，我们的专家认为，瘤床对应的是显微镜下的病变，而不是肉眼可见的病变，除了术后残留的肿瘤外，都应该包含在GTV中。虽然poRT一般不需要用于I级脑膜瘤，但如果需要，应讨论部分或全部忽略手术瘤床。 我们的建议建议比其他主要研究的临界值更小。CTV外扩从3DRT时代的10 - 40 mm发展到IMRT时代的3 -10 mm，但5年局部控制率(3DRT 92- 100%， IMRT 93 -97%)并未下降。这种边缘外扩减少的原因可能是诊断和治疗影像学的改进为肿瘤侵袭提供了更好的定义。 I级脑膜瘤患者的长期生存率和极好的晚期局部控制率(5年93%和10年83% - 97%).鼓励设定更小的靶体积，以最大限度地减少长期毒性。这与ESTRO-ACROP的建议一致，即不建议在GTV基础上增加CTV外扩。 对于II级脑膜瘤，NCCN 2023指南推荐CTV边缘外扩为GTV和手术床周围0.5- 2 cm，但未给出进一步的细节。指南仅建议在无实质侵袭的证据的情况下限制边缘外扩到脑内。RTOG-0539和ROAM/EORTC-1308试验建议将GTV外扩10 mm以创建CTV，并有可能在自然屏障周围将其减少到5 mm(不定义它们)。在这里，我们的专家建议CTV外扩5 mm。Press等在治疗II级脑膜瘤的系列研究中，采用了GTV外扩5 mm的边缘外扩，2年和5年的局部控制率分别为95和65%，与文献中观察到的其他结果相似。在Adeberg等的系列研究中，使用15 - 20mm的边缘外扩似乎并没有提高局部控制率。Ki-67指数高(临界值为2% - 20%)的II级脑膜瘤的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)较差。这些结果提示，根据其他预后因素，将Ki-67指数高的脑膜瘤划分为III级。 ESTRO-ACROP推荐GTV周围1 - 2 cm的边界，不区分II级和III级肿瘤[6]。为了减少临床相关靶体积的边界，我们的专家建议III级肿瘤的边缘外扩为10 mm。很少有研究报告复发情况。然而，大多数似乎是野内或野外复发，出现边缘性复发。 与其他静脉和动脉结构相比，脑静脉窦在解剖学上相当于硬脑膜的重复结构和血管内皮。对于II、III级肿瘤，当窦壁未受侵袭但与GTV接触时，建议将窦壁纳入CTV。对于静脉窦应谨慎使用大剂量RT，因为已有血栓风险的报道。 骨皮质是一种天然屏障，适当的影像学检查可以鉴别健康和受侵袭的骨[38]。在无侵袭的情况下，我们的专家不建议将CTV扩展到骨皮质以外。在poRT，神经外科学界正在讨论对II或III级肿瘤保留颅骨瓣的问题;目前未知对OS或PFS的影响。因此，专家不建议将整个骨瓣包括在CTV内，而建议在II级或III级肿瘤侵袭骨的情况下，将5或10 mm的骨瓣包括在CTV内。钻孔和截骨区域对应解剖屏障破裂区域。外科医生应在脑膜瘤的周围进行这些手术。如果他们接触到CTV，我们的专家建议包括他们。如果进行颅骨修补，也应包括在CTV中。 骨肥厚可能与脑膜瘤的直接骨侵袭有关，但也可能存在反应性骨扩张。增强MRI序列有助于鉴别。Goyal等在术前CT和MRI影像学检查中发现75%的脑膜瘤有骨肥厚。在术前骨质增生的患者中，23.3%的骨内存在肿瘤细胞。这些肿瘤大多数为I级，提示骨侵袭本身并不是组织学侵袭性的标志。因此，RTOG和EORTC研究建议将骨肥厚纳入GTV，一些回顾性系列研究建议骨肥厚的病例，GTV周围的最小边界为3 mm。鉴于I级脑膜瘤复发率低，我们建议，如果高质量MRI显示无骨侵袭证据，GTV中不包括骨肥厚，而对于II级和III级肿瘤，CTV中必须包括骨肥厚。无论肿瘤分级如何，GTV均必须包括直接骨侵袭。 瘤周脑水肿见于约60%的脑膜瘤，与肿瘤大小无系统相关性。侵袭性脑膜瘤可能通过侵袭脑血脑屏障引起瘤周水肿。Mantle等提出，瘤周水肿每增加1厘米，脑侵袭的概率增加20%。然而，I级脑膜瘤常导致无脑侵袭的瘤周水肿[43]。虽然EORTC试验认为它是高级别脑膜瘤CTV的一部分，但我们的专家不建议将其全部纳入。考虑到远处实质内的罕见，专家建议II级肿瘤的CTV应包括5 mm瘤周水肿，III级肿瘤应包括10 mm水肿。 当神经未受侵袭时，沿颅神经或视神经复发很少被描述。我们的专家建议，当出现相关症状时，应假设颅神经受到侵犯，因此应将其纳入CTV。视神经与中枢神经系统具有相同的胚胎起源;它们由脑膜覆盖，不像其他颅神经由神经束膜覆盖。因此，专家建议在III级肿瘤的情况下，与GTV接触的颅神经应包括在CTV内。视神经脑膜瘤(本研究未讨论)是这里的例外;对于这些，建议沿鞘的边缘为0 - 5 mm。 对于SRT，所有专家均同意GTV到CTV之间不需要额外边缘外扩的建议。许多系列研究在没有额外边界的情况下发表，并报告了极好的局部控制率，5年的局部控制率从92%到99%。尽管一些研究描述了对于小肿瘤的类似结果，欧洲神经肿瘤学会(European Association of neurooncology, EANO)不建议将SRT用于除复发II级和III级外的肿瘤。 结论 本文提供了一份详细的脑膜瘤放疗靶区勾画共识建议，并得到了多学科脑肿瘤专家小组的认可。应在获得有关局部疾病分期、个体解剖变异和外科手术的完整信息的情况下考虑这些指南。 |
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