患者男，47 岁，诊断肝癌，预行全麻下「肝切除术」。手术当天 8：20 分常规麻醉后，从患者的气管导管内给予沙丁胺醇稀释液 0.5 mL 雾化，地塞米松 10 mg，iv；9：00 听诊患者双肺呼吸音清，右肺少许哮鸣音，遂再次气管导管给予沙丁胺醇稀释液 0.5 mL，氢化可的松 50 mg，iv，血流动力学稳定。9：10 手术开始后血压明显升高，最高至 170/85 mmHg，先后予以乌拉地尔和艾司地尔后血压降低，最低至 90/50 mmHg，继而予以苯肾上腺素间断静注和多巴胺持续泵入，血压恢复。9：45 查血气和电解质提示酸中毒、低钾血症（K 2.2 mmol/L），剖腹探查后发现肿瘤较大，且患者当下血流动力学不稳定，遂终止手术。一般情况下，当机体存在碱血症时，为对抗细胞外 pH 升高程度，H 会排出细胞，而为了保持电中性，K 会进入细胞内 [2]，因此才会出现低钾血症。但本例患者出现了矛盾性的酸中毒和低钾血症，疾病因素不好解释，故作者考虑药源性低钾血症：合并存在一些导致低钾血症的敏化因素情况下，如同时使用糖皮质激素、肾上腺素能受体类血管活性药物，雾化沙丁胺醇导致的低钾血症。低钾血症即血清钾浓度低于 3.5 mmol/L。引起低钾血症的原因众多，总体归为以下三类：1）摄入量不足；2）丢失过多；3）体内分布异常：进入细胞内过多 [3]。沙丁胺醇是一种选择性 β2 肾上腺素受体激动剂，作用于支气管平滑肌 β2 受体，产生支气管舒张作用 [4]；除作用于 β2 受体外，其增加 Na -K -ATP 酶泵和 Na -K -2Cl- 同向转运体的活性，促进钾离子进入细胞内；此外其可能增加胰岛素释放（降血糖的同时会将 K 带入细胞内）；最终引起血清钾降低 [5]。
事实上，除了沙丁胺醇，呼吸科常用的支气管舒张剂（SABA/LABA），如特布他林、丙卡特罗、福莫特罗等，均有引起低钾血症的风险 [6][7][8]。有研究表明：使用外源性（常规剂量）β 受体激动剂平喘治疗后，血清钾在短时间内下降幅度超过 0.5~1 mmol/L[2]。而大剂量 β2 激动剂可以使血钾水平降至 0.06~0.23 mmol/L[9]。
基于 β 受体激动剂的降血钾作用，有文献指出可应急用于重度高钾血症的治疗 [2]。
除了 β 受体激动剂，还有哪些药物可能会导致低钾血症？ 国内临床研究表明：可能引起低钾血症的药物有利尿剂、抗感染药物、糖皮质激素等 [10][11]。呋塞米:作用于肾小管髓袢升支粗段 Na -K -2Cl-同向转运体，干扰 Na 、Cl-的重吸收，最终引起 Na 、Cl-、K 、H2O 等排出增多，产生强大的利尿作用 [12]。同类药物托拉塞米的排钾作用明显弱于呋塞米 [13]。
作用于远曲小管始端 Na -Cl- 同向转运体，干扰 Na 、Cl- 的重吸收，由于转运至远曲小管的 Na 增加，促进 K -Na 交换，此外具有轻度抑制碳酸酐酶作用，使 H 生成减少，H -Na 交换减少，导致代偿性 K -Na 交换增多，进而引起 K 排出增多 [12]。尽管属于中效利尿药，有研究表明，氢氯噻嗪较袢利尿药相比，低钾血症的发生率更高 [2]。低钾血症的发生率和严重程度呈剂量依赖性 [2]。在使用固定剂量利尿剂的患者中（如长期使用利尿剂的高血压患者），低钾血症通常发生在开始治疗的最初 2 周，之后机体会建立新的稳态 [2]，发生低钾血症风险较小，前提是不考虑饮食、肾功能等生理病理改变。以上提示我们：利尿剂在使用时应选择适当的剂量，且注意监测电解质。长期大剂量使用糖皮质激素可引起低钾血症，原因在于：1）激素导致骨骼肌细胞 Na -K 酶活性增加，使得钾离子进入细胞增多；2）尽管有轻微的盐皮质激素样作用（保钠排钾），长期使用会造成钾丢失过多 [18]。发生率超过 50%；两性霉素 B 可引起细胞膜通透性增加，从而导致钾离子通过管腔膜分泌，若在合并远端肾小管酸中毒（两性霉素 B 的肾毒性），则可促进低钾血症的发生 [2]。有研究显示低钾血症发生率并不高 [14](1/10000＜发生率 ≤ 1/1000）。由于出现 5 例涉及低钾血症的病例，2020 年日本警示哌拉西林他唑巴坦的低钾血症用药风险 [15]。
目前关于哌拉西林他唑巴坦导致低钾血症的报告多为散发个案报道，具体机制尚不清楚，可能是哌拉西林作为不被吸收的阴离子，经肾排泄时，将带正电荷的 K 带出 [2][16]。
引起低钾血症的发生率并不高，属于罕见不良反应（1/10000 ＜ 发生率 ≤ 1/1000），机制尚不清楚，杨桂玲等人的个案报道认为其可能与抑制 HERG（human ether-a-go-go related genes）钾离子通道有关 [17]。长期使用伊曲康唑、泊沙康唑可引起盐皮质激素样作用，进而导致低钾 [2]。含有甘草的中药 [2]或甘草酸类护肝药物 [19]：中药甘草及其活性提取成分甘草酸类制剂（如甘草酸镁）化学结构与皮质激素相似，具有一定的盐皮质激素样作用，长期使用可引起低钾。1. 总体来说，药物在适宜用法用量及疗程情况下使用，低钾血症的发生率并不高（除两性霉素 B 外）。
2. 除药物因素外，药源性低钾的发生往往也和用药者的临床状态息息相关。以文章开头的患者为例：吸入用沙丁胺醇溶液由于用量较小、且为局部用药，低钾血症发生率较低 (1/10000＜发生率 ≤ 1/1000），属于罕见型不良反应 [4]。一般患者若无特殊禁忌症，临床用药时可不必过于担心。但是本例患者存在特殊情况：1）患者存在手术应激导致肾上腺素分泌增多；有研究表明应激状态下，肾上腺素水平升高，β 肾上腺素能神经活动增强，可促进钾离子进入细胞 [2]；3. 临床上患者有以下几种情况时，应警惕低钾血症的发生：4）汗液丢失：使用非甾体类药物退热，尤其是老年患者使用双氯芬酸钠栓，短时间内导致大量汗液丢失容易引起电解质紊乱；由于轻度低钾血症临床表现并不明显 [17]，血清钾浓度低于 3.0 mmol/L 之前，并不会出现症状 [5]。尽管一般由单一某个药品引起的低钾血症发生率并不高，或导致血钾降低的强度有限；但临床可能存在更为复杂的、导致诸如文章开头案例中的低钾叠加因素，因此在用药过程中，应对患者的生理病理状态以及所用药物的性质予以关注。注意事项：本文所列举的可以导致低钾的药物仅为常见的、呼吸科可能使用到的药物，不代表所有药物；所列举的临床因素并不包括全部。本文仅供参考，临床决策时应结合实际情况考量。参考文献
[1] 李勇, 姬诺. 围术期应用沙丁胺醇诱发高乳酸血症和低钾血症 1 例 [J]. 药学与临床研究,2013,21(06):676-677. [3] 王建枝，钱睿哲．病理生理学 ［M］. 第 3 版．北京: 人民卫生出版社，2015:109-110.[5]uptodate 成人低钾血症的临床表现和治疗.[9]BradberrySM，ValeJ．Disturbances of potassium homeostasis in poisoning[J1．J Toxicol Clin Toxicol，1995，33(4)：295—310．[10] 陈慧君，朱齐兵.60 例药源性低钾血症文献分析 ［J］．中国医院药学杂志，2009，29(10):862-863.[11] 吴晓平，阿衣古丽·玉努斯，刘军．108 例药源性低钾血症文献分析 ［J］．临床合理用药杂志，2014，7(2):91.[12] 杨宝峰，陈建国，药理学 [M]. 北京：人民卫生出版社,2018.[13] 苏伊新. 托拉塞米与呋塞米的药理和临床作用对比研究 [J]. 中国药房,2010, 21(24): 2300-2302.[15] 日本警示哌拉西林他唑巴坦的低钾血症风险 [J]. 中国处方药,2020,18(12):3.[16] 台琪瑞, 宋秋艳, 师亦洁. 哌拉西林/他唑巴坦致低钾血症不良反应 1 例 [J]. 药物流行病学杂志,2020,29(04):294.[17] 杨桂玲, 赵牡丹, 高义玲等. 莫西沙星注射液致低血钾 1 例分析 [J]. 中国药物警戒, 2022,19(03):342-344.[18] 王焕. 大剂量使用糖皮质激素时预防补钾现状及建议 [J]. 药品评价,2023,20(01):55-57.[20]Parr JR，Salama A，Sebire P．A survey of consultant practice：intravenous salbutamol or aminophylline for acute severe childhood asthma and awareness of potential hypokalaemia[J]．Eur J Pediatr,2006，165(5)：323-5．
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