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广泛性焦虑障碍(GAD)是一种常见的精神疾病，其特征是难以控制的过度焦虑和担忧。其他相关症状包括烦躁不安、肌肉紧张、注意力难以集中、主观感觉大脑一片空白、易怒和睡眠障碍。 大多数GAD患者有额外的精神共病症，最常见的是，52.6%共病重度抑郁症（MDD），25.6%是特异性恐惧症，26.1%是社交恐惧症，22.5%是药物滥用障碍。在所有身体和精神疾病中，焦虑症是全球残疾的第六大原因。 在本节中，我们基于个体随机对照试验(RCTs)和这些试验的荟萃分析，讨论了目前治疗广泛性焦虑症的药物类别。 1.广泛性焦虑症的药物治疗综述 最近的2019年系统评价和网络荟萃分析确定了门诊环境中成人GAD患者的随机对照试验。1994年至2017年间共发表了89项研究，主要研究结果是汉密尔顿焦虑量表(HAM-A)评分和耐受性(以试验退出率衡量)的变化。作者确定了22种不同药物的试验，包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀和舍曲林，5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)度洛西汀和文拉法辛，三环抗抑郁药(TCA)丙咪嗪、马普替林和奥匹哌醇，调节5-羟色胺抗抑郁药阿戈美拉汀、米氮平、维拉唑酮和沃替西汀，去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(NDRI)安非他酮、阿扎哌隆类丁螺环酮、加巴喷丁类普瑞巴林、抗组胺羟嗪、抗惊厥药噻加宾、第二代抗精神病药喹硫平、一些苯二氮卓类药物(阿普唑仑、溴西泮、地西泮和劳拉西泮)和吡唑啉嘧啶类奥西那普隆。 大多数药物比安慰剂更有效，只有三种药物包括TCAs、噻加宾、维拉唑酮和沃替西汀在HAM-A评分上没有总体差异。与安慰剂相比，HAM-A评分差异最大的是喹硫平(3.60分)、度洛西汀(3.13分)、普瑞巴林(2.79分)、文拉法辛(2.69分)和艾司西酞普兰(2.40分)。除了苯二氮卓类、帕罗西汀、喹硫平、噻加宾和维拉唑酮外，大多数药物的耐受性并不比安慰剂差。其中，喹硫平与最高的试验退出相关(与安慰剂的比值比为1.44)。 综上所述，现有的成人广泛性焦虑症的RCT证据支持度洛西汀、艾司西酞普兰、普瑞巴林和文拉法辛的特殊疗效和耐受性。虽然喹硫平在所有药物中疗效最好，但其耐受性也最差。 2.选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂 来自随机对照试验的证据支持西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀和舍曲林与安慰剂相比的疗效。帕罗西汀和艾司西酞普兰的随机对照试验数量最多，分别有17项和13项试验。在临床中，SSRIs被广泛用作重度抑郁症(MDD)、恐慌症、社交焦虑症(SAD)、创伤后应激障碍(PTSD)和强迫症的一线药物治疗。 SSRIs选择性抑制5-羟色胺转运体(SERT)，增加细胞外5-羟色胺浓度。它们在过量使用时相对安全，并且不需要特殊的监测要求。SSRIs的常见不良反应包括胃肠道反应(恶心、呕吐和排便习惯改变)、镇静、性功能障碍和出血风险增加。 西酞普兰和艾司西酞普兰对QT间期延长也有剂量依赖性。帕罗西汀具有额外的抗胆碱能作用，并伴有相关的不良反应，这可能是较高退出率的原因。与其他抗抑郁药类别一样，SSRI类药物在停止治疗时伴有停药/戒断症状，这在少数患者中是严重的。停药/戒断综合征通常在半衰期较短的抗抑郁药中更为普遍和严重，如帕罗西汀。 3. 5 -羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs) 两种SNRIs，文拉法辛和度洛西汀，也广泛用于临床实践。SNRIs抑制SERT和去甲肾上腺素转运蛋白(NET)，增加细胞外5-羟色胺和去甲肾上腺素浓度。有RCT证据支持这两种药物相对较好的疗效，以及普遍良好的耐受性。 这两种药物的不良反应与SSRIs大致相似。其他副作用与去甲肾上腺素能刺激增加有关:主要是口干、出汗增多、尿潴留、视力模糊和便秘。这两种药物也与剂量依赖性血压升高有关(文拉法辛更是如此)。文拉法辛的半衰期相对较短，并且与更明显的停药/戒断综合征相关。 4.三环类及相关抗抑郁药(TCAs) 尽管有证据表明TCA对重度抑郁症、其他焦虑症和强迫症有效，但支持其在广泛性焦虑症中应用的证据相对较少。 TCAs主要通过SERT和NET抑制作用，增加细胞外5-羟色胺和去甲肾上腺素浓度。然而，不同的TCAs对这两种转运蛋白的抑制程度不同。许多TCAs对α1-肾上腺素受体、5-HT2A和5-HT2C受体、H1受体和毒蕈碱乙酰胆碱受体具有额外的拮抗作用。丙咪嗪和马普替林的小样本量随机对照试验，以及两项奥匹哌醇的随机对照试验均未显示出疗效。鉴于缺乏疗效，我们在本综述中没有进一步考虑这些药物的不良反应。 5.额外的调节5-羟色胺的抗抑郁药 有证据支持阿戈美拉汀(2项随机对照试验)和米氮平(10项随机对照试验)治疗广泛性焦虑症的疗效，所有使用米氮平的随机对照试验都是在中国进行和发表的。 阿戈美拉汀对褪黑素1和2受体具有激动作用，对5-HT2C受体具有拮抗作用。它的耐受性相对较好，但相关的副作用包括恶心、头晕、镇静(可能继发于褪黑激素激动作用)、胃肠道不适，以及罕见的肝功能异常和肝毒性(需要在整个治疗过程中定期监测肝功能)。 米氮平对多种受体类型(包括α2-肾上腺素能、5-HT2、5-HT3和H1受体)具有拮抗剂作用。米氮平的主要副作用是体重增加和镇静(继发于H1受体拮抗作用)，尽管后者在较高的治疗剂量下似乎不太明显。 对于较新的调节5-羟色胺的抗抑郁药维拉唑酮和沃替西汀，没有发现类似的支持。维拉唑酮和沃替西汀都能抑制SERT，并对5-羟色胺受体产生额外的影响，维拉唑酮表现出5-HT1A部分激动作用，沃替西汀表现出5-HT1A完全激动作用，5-HT1B部分激动作用，5-HT1D, 5-HT3和5-HT7拮抗作用。 6.去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(NDRI) 唯一在临床实践中广泛使用的NDRI是安非他酮，要么作为戒烟的辅助手段，要么作为难治性抑郁症患者的增强策略。安非他酮抑制NET和多巴胺转运蛋白(DAT)，增加这两种神经递质的细胞外浓度。 两项小型随机对照试验支持安非他酮治疗广泛性焦虑症的疗效。主要的不良反应包括口干、失眠、焦虑增加、肠胃不适、出汗和高血压，这些主要被认为是由去甲肾上腺素能刺激增加引起的。高剂量与癫痫发作阈值降低(因此癫痫患者禁用)和食欲抑制相关。 7.阿扎哌隆类 阿扎哌隆类通过5-HT1A部分激动作用发挥抗焦虑疗效。阿扎哌隆丁螺环酮在临床中使用相对广泛，一些亚洲国家也使用另一种阿扎哌隆坦度螺酮。RCT证据支持丁螺环酮短期治疗广泛性焦虑症的有效性。它的半衰期很短，需要每天多次给药。临床试验中发现的不良反应包括恶心、头晕、头痛，很少出现静坐不能。 8.加巴喷丁类 加巴喷丁类药物，如加巴喷丁和普瑞巴林，是γ-氨基丁酸(GABA)的衍生物，对电压门控钙通道的α2δ亚基具有高亲和力，破坏其功能。加巴喷丁类药物因其镇痛、抗惊厥和抗焦虑作用而广泛应用于临床。 普瑞巴林显示出对P/Q型电压门控钙通道的高亲和力，似乎也增加细胞外GABA和降低细胞外谷氨酸浓度。几项随机对照试验支持普瑞巴林治疗GAD的疗效，并且普瑞巴林是唯一一种与安慰剂组相比，治疗组中退出人数减少相关的药物(比率0.8)。 普瑞巴林通常耐受性良好，但常见的副作用包括嗜睡、头晕、眩晕和体重增加。突然停药与戒断症状有关，但这似乎不像苯二氮卓类药物那样突出。 近年来，人们越来越认识到加巴喷丁类药物具有成瘾性和滥用风险。使用普瑞巴林治疗癫痫的系统评价表明，5-8%的患者描述欣快感，高剂量(≥450mg /天)的患病率更高。非处方使用普瑞巴林越来越多，通常是超治疗剂量或替代给药途径。基于此，普瑞巴林(和加巴喷丁)在包括英国和美国在内的几个国家被列为管制药物。非处方使用普瑞巴林的风险包括物质使用障碍史，特别是阿片类药物或多种物质滥用。瑞典的一项队列研究发现，非处方使用加巴喷丁类药物会增加自杀行为、意外过量用药、道路交通事故和暴力犯罪的风险。 9.抗组胺药 在两项随机对照试验中，抗组胺药羟嗪对广泛性焦虑症的疗效优于安慰剂，治疗时间为4周或12周。主要作用机制为H1受体逆激动作用;然而，羟嗪对5-HT2A受体表现出微弱的拮抗作用，这与其他抗组胺药不同。在随机对照试验中，GAD的主要副作用是白天嗜睡(由于H1受体阻断）；然而，这在治疗的第10天这个问题就基本解决。 10.抗惊厥药物 抗惊厥药噻加宾通过选择性抑制GABA转运体(GAT-1)起作用，增加细胞外GABA浓度。已有5项GAD随机对照试验对其进行了研究，但没有证据表明其疗效优于安慰剂。 11.抗精神病药物 第二代抗精神病药物喹硫平在治疗广泛性焦虑症方面表现出最高的疗效。这是基于四项随机对照试验，使用每日50-300毫克的缓释剂量。然而，与安慰剂组相比，它也与治疗组的显著退出率有关。 喹硫平具有广泛的受体拮抗作用，包括H1、α1和α2肾上腺素能素、5-HT2A和5-HT2C受体，同时对D2多巴胺受体的亲和力相对较低。它被广泛用于治疗精神分裂症、双相情感障碍或单相抑郁症患者。 喹硫平常见的不良反应包括镇静(继发于H1受体阻断)、头晕(继发于肾上腺素能阻断)和体重增加(继发于H1和5-HT2C受体阻断)。与大多数其他抗精神病药物不同，它很少与锥体外副作用或高泌乳素血症相关。尽管其他抗精神病药物(最著名的是奥氮平)已被研究作为增强策略，但在随机对照试验中，尚没有其他抗精神病药物作为广泛性焦虑症的单一疗法。 12.苯二氮卓类和非苯二氮卓类 苯二氮卓类药物是最古老的抗焦虑药物之一，至今仍广泛应用于临床。目前可用的药物种类繁多，具有不同的药代动力学特性。其他常见的适应症有诱导和维持睡眠、肌肉松弛和控制癫痫发作。苯二氮卓类药物通过对GABAA受体的正变构调节，增加这些受体对内源性GABA的亲和力来实现这些不同的作用。 苯二氮卓类药物治疗广泛性焦虑症的随机对照试验显示，其疗效优于安慰剂，但苯二氮卓类药物组的平均退出率更高。半衰期相对较长的苯二氮卓类药物是治疗广泛性焦虑症的首选药物，以避免每天多次给药。 苯二氮卓类药物治疗的常见不良反应包括认知影响(镇静、嗜睡和反应迟钝)和精神运动障碍(包括驾驶时)，两者都与GABA能刺激增加以及耐受性和依赖性的发展有关。治疗苯二氮卓类药物依赖，通常需要将苯二氮卓类药物多药治疗转变为单药治疗，逐渐减少总剂量，并结合心理支持。 非苯二氮卓类催眠药(或“z-药物”)是GABAA受体阳性变构调节剂，属于苯二氮卓类药物的几种不同化学类别之一。非苯二氮卓类药物在临床中广泛用作催眠药，但在很大程度上未能进入临床治疗焦虑症的实践。一项评估吡唑啉嘧啶类奥西那普隆治疗广泛性焦虑症的小型随机对照试验发现，该药物的疗效优于安慰剂，但由于在3期试验中存在不良反应，该药物的研发随后被终止。  |
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