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抗焦虑药新丁辈出

2015-12-28  会吃会喝

精神神经系统药物在全球药物市场一直扮演着非常重要的角色,约占全球药物市场的10%,历年来全球十大最畅销药物治疗类别中都能看到此类药物的“身影”。

受大量新型药物在临床广泛使用的推动,国内医院精神神经类药物的增长非常迅速。2001年该类药在全国16城市样本医院的销售金额约为6.5亿元,到2006年已上升至近18亿元,复合年增长率为22.5%,明显高于医院用药的整体增长。按比例放大后,推算全国医院的精神神经系统用药金额应在100亿~150亿元,在各大用药系统中所占比例低于国际水平(由于样本医院以综合性医院为主,考虑到大量精神专科医院的存在,实际规模有可能在此之上)。

国际市场上,抗抑郁、抗精神分裂症和抗癫痫是精神神经系统用药的三大主要用药类别,占据大部分市场份额,同时也是各大制药公司的研发重点。

2006年,国内样本医院精神兴奋药(包括抗抑郁、AD、促认知类等)占整个精神神经系统药物市场的份额接近50%,紧随其后的是麻醉剂、精神安定药(包括抗精神分裂症药和镇静催眠药等)和止痛剂,其余用药类别所占份额较小。从用药数量来看,止痛剂、精神安定药与精神兴奋药共占80%的份额。

抗癫痫药、麻醉剂、精神安定药、精神兴奋药是拉动国内市场增长的主要动力。其中,抗癫痫药在国内医院所占比例虽然还远低于国外,但增长迅速,用药金额与数量的增长均居榜首,由于国内大部分癫痫病人未得到规范治疗,因此其增长前景将继续看好;抗睡眠障碍、抗精神分裂症、抗抑郁药物的增长也相当迅速,尤其是抗精神分裂与抗抑郁药,国内市场增速并未因为国际市场增长趋缓而下降,随着越来越多新药在国内临床的广泛使用,这两大领域还将继续保持强劲增长。

而抗帕金森病药、止痛剂与其他类药物,由于缺乏新药上市,用药金额与数量的增长均低于平均水平。

近年来,中国人群的疾病谱发生了重大变化,与神经、心理及环境变化相关的代谢性疾病、神经精神障碍等成了临床上的常见病。然而,上世纪90年代以前,我国医药界长期不重视对精神疾病的治疗,致使国内精神专科药物市场一直处于停滞不前的状态,当西方新型抗抑郁药、非典型抗精神病药等如雨后春笋般研制成功的同时,我国精神疾病患者还在使用三环类、氯丙嗪等不良反应严重的药物,直到百优解、维思通等国外销售数十亿美元的药物进入中国后,我国制药企业才发现精神疾病药物市场是如此之大,但新型药物市场已经被杨森、礼来等跨国企业抢先占领,其严密的专利保护、行政保护等都严重阻碍了国内企业进入这块市场,但还是有不少国内企业通过艰难的技术攻关研制出拥有自主知识产权的药物,并赢得了一定的市场份额。

从本期起,本版推出“精神神经用药专题”,陆续分析抗焦虑用药、抗精神分裂症用药和抗抑郁用药的市场情况。

焦虑症又称焦虑性神经症,是一种常见的疾病,根据临床表现可分为惊恐障碍和广泛性焦虑两种类型。据美国相关资料报道,人群中终身患病率为5%;国内报道的患病率已达2%~3%。焦虑症若长期得不到治疗,将会有40%~50%的患者可能演变成抑郁症。

苯二氮(艹卓)类风光不再

抗焦虑药大致可分成苯二氮(艹卓)(BZ)类药、新型抗焦虑药(如氟哌噻吨/美利曲辛、唑吡坦、佐匹克隆、丁螺环酮等)、中药类抗焦虑药(如刺五加和天麻素)和新型抗抑郁药四类(后面将单独分析抗抑郁用药,故暂时不涉及此类药物)。

其中,化学类的抗焦虑药经历了三代变迁:第一代的代表是甲丙胺酯类(如安宁、眠尔通)药物,是上世纪50年代以前主要的抗焦虑药,但由于毒性较大、极易耐受和产生成瘾性,故在BZ类药物上市后就已逐步被淘汰;第二代为BZ类药物,也就是俗称的安定类药物,此类药物疗效肯定,不良反应相对较小,使用广泛,在上世纪后30年里发展迅速,迄今已有2000多个品种,但此类药物的成瘾性、依赖性都很明显,所以近年来使用上已经受到明显的限制;第三代是目前治疗广泛性焦虑中应用最多的药物,包括丁螺环酮和新一代抗抑郁药SSRIs、SNRIs、NaSSAs等。

另外,治疗惊恐障碍目前虽然仍以阿普唑仑等短效BZ类药物为主,但由于需要长时间治疗而可能产生药物依赖性,以致日后难以停药,故目前临床上常将BZ类药物和新型抗抑郁药联用。

从图2可以看出,相对于中药类和新型抗焦虑药增长势头的迅速,BZ类药物的使用比例近年来已经明显呈递减趋势。

BZ类药物目前仍是临床常用的抗焦虑药,对于控制精神焦虑、紧张和伴随的不安尤其是惊恐障碍有明显的效果。代表药物有地西泮、劳拉西泮、阿普唑仑和咪达唑仑等。

然而,该类药也有明显的不足。1999年对73位药物治疗专家应用BZ类药物的国际性研究表明:BZ类药物的滥用、依赖和成瘾的危险虽然低于巴比妥类药,但也存在严重的依赖和滥用的危险。目前BZ类药物均属于精神管制药品,其生产、处方和销售都被严格地控制,故近年来的销量出现一定程度的下降,临床用药份额从2004年的30%下降到2006年的21%。

丁螺环酮和坦度螺酮成绩一般

丁螺环酮是首个获得美国FDA批准用于治疗广泛性焦虑的非BZ类药物,通过激动海马区和杏仁核突触后膜上的5-HT1A受体,抑制过多的5-HT的释放,从而起到抗焦虑的效果,在一定的剂量范围内对广泛性焦虑症安全有效且疗效可维持长达数月。

除丁螺环酮以外,日本住友制药研制的枸橼酸坦度螺酮也具有类似的效果且药物活性更高。但有越来越多的资料表明,坦度螺酮的抗焦虑效果有限,长期使用会使5-HT1A受体活性向下调节而减弱抗焦虑的效应,故此类药物目前主要适用于首次用药的轻中度焦虑患者,并因为其具有一定的抗抑郁效果也被广泛用于伴有抑郁的焦虑症患者。

加快起效时间是坦度螺酮亟需改进的问题,就此,目前临床上多采用其与其他药物联用,能在一定程度上缩短起效时间。

目前,丁螺环酮和坦度螺酮的销售额约占抗焦虑用药销售总额的2%(见表3)。

中成药类、新型药物引领风骚

除了化学药,中成药类、新型药物等被广泛用于缓解焦虑,并逐渐成为临床用药主流。

刺五加、天麻素、五味子、人参等单复方制剂都是常用的抗焦虑用药。其中尤以刺五加和天麻素使用最广泛,都已开发出了包括注射剂、溶液剂等在内的多种现代剂型,使临床使用更方便、疗效更强。

新型药物的代表品种有氟哌噻吨/美利曲辛、唑吡坦、佐匹克隆、文拉法辛等。

氟哌噻吨/美利曲辛由丹麦灵北制药研制开发,商品名为“黛力新”。氟哌噻吨是一种典型性抗精神病药,小剂量能产生抗焦虑的作用,而美利曲辛属于双相抗抑郁剂,可以抑制去甲肾上腺素和5-HT的再摄取。黛力新在我国使用非常广泛。

唑吡坦和佐匹克隆都是非BZ类药。酒石酸唑吡坦由赛诺菲-安万特研制,是全球首只非BZ类药,与BZ类药物不同的是,其只作用于ω2受体亚型,故不会产生肌松和抗惊厥的作用,所以不良反应更低。佐匹克隆是1987年由赛诺菲-安万特研制的又一个此类药物,与唑吡坦有相似的疗效。
文拉法辛是目前最新的抗焦虑用药,也是全球首个5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂,具有独特的非三环结构,与其他神经递质受体几乎没有相互作用。目前文拉法辛和帕罗西汀是仅有的两个治疗广泛性焦虑疗效确切的抗抑郁用药,最近的一些研究也证实,文拉法辛对焦虑症的长期维持治疗也很有效,且在1周内就有显著抗焦虑作用,且不良反应更轻微。

帕罗西汀、氟西汀等属于选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs),在上世纪末成为一线抗抑郁药,后来的临床发现其治疗焦虑有较好的效果。来自惊恐障碍和强迫症的研究资料大部分都支持SSRIs治疗焦虑障碍的观点,但目前只有葛兰素史克的帕罗西汀有足够研究证据证明其治疗广泛性焦虑确切有效,具有不亚于安定的作用且不良反应轻微,但其他SSRIs治疗焦虑症的效果还有待更多的临床研究来验证。

新作用机理更受关注

随着社会竞争的加剧,患焦虑症的人日益增多,2005年抗焦虑、镇静催眠用药总量已经达到35亿元,并以30%以上的速度高速增长。目前的抗焦虑药已不能满足患者的需要,所幸许多新型抗焦虑药已在欧美上市或进入了临床试验,不久或将进入我国市场。

唑吡坦控释制剂和右旋佐匹克隆是两个最新的镇静催眠用药,于2005年在美国上市,在我国还未上市。这两只药可以说是唑吡坦和佐匹克隆的升级替代品。酒石酸唑吡坦缓释剂由赛诺菲-安万特研制,比唑吡坦疗效更强、药效更平稳、毒性更低。右旋佐匹克隆是首个可长期用于改善入睡困难和维持睡眠质量的药物,由美国Sepracor公司开发,较佐匹克隆疗效更好、毒性更低。

褪黑激素是松果体分泌的一种物质,具有镇静和抗焦虑的作用,也日益成为研究的热点。日本武田公司开发了镇静催眠药雷美替胺(ramelteon),是迄今惟一一个无滥用和依赖性的镇静催眠处方药,也是近35年中首个新治疗机制的失眠处方治疗药。雷美替胺作用于褪黑激素受体而不是GABA受体,可长期使用。同时,武田公司正在研究将雷美替胺用于其他中枢神经系统疾病,包括焦虑症、抑郁症和阿尔茨海默病。

另外,5-HT3受体拮抗剂近年来也成为抗焦虑药研究的一个重要方向,如奥丹西隆在试验中显示出与地西泮相同的抗焦虑作用。缩胆囊素B受体拮抗剂具有长效抗焦虑作用,该类化合物作用选择性高,疗效好,是有广阔前景的抗焦虑药,目前正在研究的有礼来公司的L365260等。5-HT2受体拮抗剂富马酸德伦环烷(deramciclane fumarate)能与脑内的5-HT2a和5-HT2b受体结合,其作用机制新颖,属于新一类抗焦虑药,目前已进入Ⅲ期临床研究。

 



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