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分析歪嘴哭面容(asymmetric crying facies，ACF)新生儿临床特征及遗传学检测结果。回顾性分析2007年1月至2016年12月本院新生儿科收治的ACF患儿母亲资料、出生时情况、临床表现、染色体荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)和基因芯片检测结果。研究期间共收治ACF患儿32例，其中男24例，女8例；单胎27例，双胎或多胎5例(患儿同胞胎均无ACF)。16例患儿母亲有自然流产或人工流产史，患儿出生时均无产伤及窒息抢救史。左侧病变16例，右侧病变16例。独立ACF 7例，合并单一系统畸形7例，合并多系统畸形18例，合并畸形包括耳部畸形11例、面颈部畸形6例、心血管系统畸形19例、泌尿系统畸形3例、消化系统畸形3例、神经系统影像学检查异常7例、免疫及内分泌异常3例。10例患儿行遗传学检测，4例异常。其中8例行FISH检测，2例存在22q11.2微缺失；1例行基因芯片检测发现22q11.21区域杂合缺失；1例行FISH检测未发现22q11区域缺失，但基因芯片检测发现22q21区域杂合缺失。6例死亡，其中5例合并多个系统畸形。ACF为微小面部畸形，但常合并其他系统先天畸形，早期行遗传学检测和多系统畸形筛查尤为重要。歪嘴哭面容(asymmetric crying facies，ACF)患儿平常或笑脸时嘴唇左右对称，哭吵或鬼脸时健侧口角下拉，患侧口角不动，嘴歪向健侧，但两侧额纹、鼻唇沟和双眼闭合均对称，吸吮正常，无流涎现象[1]。ACF常伴随多系统先天畸形，逐渐引起临床医生的重视。本研究对本院近年收治的ACF患儿进行总结，分析其临床特征和基因检测结果。选择2007年1月至2016年12月本院新生儿科收治的ACF患儿进行回顾性分析。纳入标准：入院日龄≤28 d，平常或笑脸时嘴唇左右对称，哭吵或鬼脸时口角歪向一侧。排除出生时存在产伤和窒息导致颅脑损伤的患儿。收集并记录患儿住院期间的临床资料，包括父母年龄和病史、母孕期情况，患儿性别、胎龄、出生时情况等。血尿便常规、心肝肾功能、电解质、免疫功能、胸部X线片、腹部B超、心脏彩超、头颅B超、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、染色体荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)及基因芯片全基因组拷贝数变异检测。应用SPSS 19.0统计软件，通过Fisher确切概率法对相关因素与ACF是否合并其他系统畸形的关系进行统计学检验，P<0.05为差异有统计学意义。研究期间共收治ACF患儿32例，其中男24例，女8例；单胎27例，双胎或多胎5例(患儿同胞胎均无ACF)。出生时均无产伤及窒息抢救史。小于胎龄儿2例。11例父亲年龄≥35岁，6例母亲年龄≥35岁；2例父母年龄不详。10例患儿母亲为首次妊娠，16例有自然流产或人工流产史；母亲合并孕期甲状腺功能减退症2例，合并妊娠期糖尿病3例，有腮腺癌病史1例(怀孕前1年化疗疗程结束)。32例患儿均有典型ACF(图1A)。单独ACF 7例，合并其他单一系统畸形7例，合并多系统畸形18例，具体畸形情况见表1。 
图1 典型歪嘴哭面容和染色体荧光原位杂交检测结果：A.患儿歪嘴哭面容(右侧病变)；B.染色体荧光原位杂交：22q11.2微缺失区红色探针TUPLE信号缺失(箭头所示) 表1 ACF患儿合并其他系统畸形情况 
将患儿是否合并其他系统畸形与ACF的高危因素进行分析，结果显示，父亲年龄≥35岁、母亲年龄≥35岁、母亲不良孕产史、患儿性别均与合并其他系统畸形无关(P>0.05)，见表2。 表2 ACF患儿合并其他系统畸形的相关因素分析(例) 
10例患儿行遗传学检测，4例遗传学检测结果异常。其中8例行FISH检测，2例存在22q11.2微缺失(图1B)；1例行基因芯片检测发现22q11.21区域杂合缺失(图2)；1例行FISH检测未发现22q11区域缺失，基因芯片检测发现22q21区域杂合缺失(图3)。
图2 基因芯片检测结果：红色区域为22q11.21区域拷贝杂合缺失 
图3 基因芯片检测结果：红色区域为22q21区域拷贝杂合缺失 行遗传学检测的10例患儿中，5例母亲有不良孕产史，其中3例遗传学检测结果异常；5例母亲无不良孕产史，其中1例遗传学检测结果异常。3例单独ACF患儿中1例22q21微缺失；7例合并其他系统畸形患儿中3例22q11区域拷贝杂合缺失。随访32例患儿，6例死亡，均合并其他系统畸形，其中5例合并多个系统畸形；3例患儿行遗传学检测，2例22q11微缺失。26例存活患儿目前年龄最大已9岁；1例1岁内歪嘴哭面容自行好转，其余患儿哭时嘴角歪斜程度无改变，未行特殊干预。ACF表现为患儿哭吵或鬼脸时口角歪向一侧，但两侧额纹、鼻唇沟和双眼闭合均对称，于1972年首次由Pape和Pickering命名[2]。目前ACF发病率约0.6%[3]。导致ACF的病因包括相关支配神经压迫损伤及相关肌肉和神经发育不全，后者所占比例达80%[4]。目前根据肌肉神经电生理结果，多认为ACF是由单侧口角降肌发育不全造成，但机制尚不明确，可能与宫内感染及孕期因素相关，如父母高龄、多孕产次、母亲慢性酒精中毒，以及妊娠期合并症，尤其妊娠早期糖尿病等[5]。本研究中部分患儿为双胎或多胎、父母高龄、母亲有不良孕产史和妊娠合并症。近年来ACF的遗传学机制逐渐被重视，研究多集中在22号染色体长臂1区1带，即22q11微缺失。一项回顾性研究中，22q11缺失综合征患儿ACF发病率可高达14%[4]，所以ACF的发生可能与22q11缺失综合征相关。许多病例报道ACF患儿可检测出22q11微缺失，也验证了以上结论[6,7]。22q11微缺失指22q11.21－q11.23微小缺失，缺失范围1.5～3 Mb，覆盖基因20～30个。22q11微缺失者核型检测多为正常，通常用基因芯片技术或FISH技术检测。本研究中发现一定比例的ACF患儿存在22q11异常，但有无其他基因异常类型还有待今后进一步研究。ACF患儿通常合并其他先天畸形，以头、颈、耳、上腭异常和心血管畸形最为常见，其他如肌肉骨骼、泌尿生殖、中枢神经、消化等系统畸形亦可存在。在本研究中25例ACF患儿合并其他系统畸形，其中19例合并心血管系统畸形，18例合并耳及面颈部畸形，与上述报道大体一致。不同学者根据各自发现的主要症状特点进行命名，其中DiGeorge综合征由DiGeorge于1965年首先报道，表现为甲状旁腺发育不全、胸腺发育不全或缺如导致的细胞免疫缺陷、心脏发育畸形及特殊面容等。Cayler面心综合征由Cayler于1969年报道，包括面部及心脏畸形。软腭－心－面综合征由Shprintzen于1978年报道，表现为鼻音重、腭裂、先天性心脏病、面容畸形并伴有学习障碍[8]。CATCH22综合征以心脏缺陷(C)、异常面容(A)、胸腺发育不良(T)、腭裂(C)、低钙血症(H)和22号染色体缺失(22q11)为临床特征。Takao综合征或颚面发育不良综合征主要指先天性心脏锥干畸形合并面部畸形，同时又称锥干畸形面容异常综合征。Optiz G/BBB综合征则包括心脏畸形、低钙血症、尿道下裂、吞咽困难和眼距过宽。随着对疾病的认识，研究者发现不同综合征之间可以症状重叠，同时更多研究认为尽管其临床表现复杂多样，但具有共同遗传学基础，即22q11染色体微缺失，故曾提出统一命名为22q11缺失综合征[9]。本研究未发现ACF患儿合并其他系统畸形的围产期高危因素，母亲有不良孕产史及合并其他系统畸形患儿遗传学检测阳性率有增加趋势，但由于例数少，仍需验证。本研究中1例患儿检测出22q21缺失，有报道该位点缺失与Optiz G/BBB综合征发生相关[10,11]。由神经压迫导致的ACF多可自行恢复；口角降肌发育不全引起者随着患儿年龄增长、哭闹减少，面容可相对正常。有研究提出可通过选择性切除对侧口角降肌或相关下颌缘支神经减轻面容的不对称性[4]。近年也有国外报道对侧口角降肌处注射肉毒素杆菌毒素A的方法可暂时有效[12]。本研究存活的26例患儿中1例自行改善。不同年龄段22q11缺失综合征临床表现可能不同，国内陆澄秋等[13]对ACF新生儿生后44周及3月龄体格及神经发育情况进行随访未发现明显异常，应进一步对ACF患儿进行长期随访及研究。综上所述，ACF为微小面部畸形，但其多合并其他系统畸形，因此应引起临床医生重视。对于ACF患儿尽早行心脏彩超、腹部B超、甲状旁腺功能、头颅影像学检查及遗传学检测等，以早期发现和治疗其他合并畸形，改善预后。引用本文: 王利, 张永红, 朱天闻, 等. 歪嘴哭面容新生儿临床特征及遗传学检测 [J] . 中华新生儿科杂志,2018,33 (2): 81-84. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2018.02.001
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