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儿童发育障碍性疾病种类繁多，包括认知、心理、行为等各方面。病因复杂，包括遗传因素和环境因素二个方面，确诊时涉及不同的遗传学检查，如染色体核型分析，单基因突变和基因拷贝数变异（copy number variations，CNV）检测技术等。但是临床医生可以像识别唐氏综合征那样，通过对某些伴有特殊面容或特殊行为的发育障碍疾病的识别，再结合特殊的遗传学检查技术得到快速而准确的诊断。快速准确的病因学诊断对目前第二胎政策的出现，遗传咨询和优生优育具有重要意义，下面介绍几种发育儿科门诊常见的伴有特殊面容的发育障碍性疾病。 以“多动、注意力不集中”为主诉的患儿，应注意William综合征。该疾病发生率较高，为1/20000，最新的数据估计其发病率高达1/7500。随着临床医生对此病的不断认识和新技术在临床中不断普及和应用，越来越多WS被发现。在诊断的8例WS患儿中，有4例是以多动和/或注意力不集中为主诉就诊的。另外4例以语言发育迟缓就诊（2岁以内的儿童则以语言发育迟缓就诊为主诉）。Leyfer等的研究发现80.7％WS患儿符合ADHD的诊断。在幼儿时期，多动非常明显；在儿童期，注意力不集中突出，并且很容易分心。该类患儿除了常见的ADHD症状以外，在诊室表现过度活泼，热情，不怕陌生人，对诊室的每个人都过于友好，给人天真幼稚的感觉。情绪波动大，对诊室内的东西（如玩具）最初表现出极度快乐或过于兴奋，但在短时间内，情绪会变得完全相反（可能听到某个害怕或不喜欢的声音，对声音特别敏感），如悲伤或恐惧与智力正常的ADHD患儿不同，学前期的WS患儿语言发展比较缓慢，回答问题时词语简单，饶舌且说话不连贯，并且易重复词语，如果再问深一点的问题，则很难理解。然而学龄期的WS患儿可以有良好的表达能力，但是偏好使用过于复杂的语言，与实际要表达的意思并不相符，似乎答非所问。有经验的医生除了注意到患儿明显多动，热情，不怕陌生等行为特征以外，还会关注到其独特的面部特征，包括眶周丰满，面颊突出，嘴唇厚，嘴巴宽，下颌小，人中长，耳朵突出，耳垂较大，鼻梁扁平，鼻子短或鼻孔前倾，牙齿发育不良等，其中眶周丰满，面颊突出，嘴唇厚，嘴巴宽，人中长，鼻梁扁平较为常见。见图1。 怀疑此病时常规染色体核型分析不能帮助诊断，应选择MLPA技术或array-CGH（检测基因拷贝数变异）技术确诊。因为WS是7号染色体长臂近端（7q11.2）区域缺失所致，尽管涉及26-28个基因，但是属于微小缺失，常规染色体核型分辨率低，检查不到这么小的缺失。 在发育儿科门诊经常有一些发育迟缓，生长缓慢（矮小）或营养不良的患儿，其中有可能就是CdLS。CdLS患儿除了主诉以外，临床医生首先注意到的就是特殊面容。见图2。常见症状包括连眉，弓形眉，睫毛长且弯曲浓密，前额多毛，鼻梁扁平，短鼻、鼻孔前倾，人中长，以及特殊的口腔特征（上唇薄，嘴角下斜，牙齿小，牙齿间隙宽），头小且扁。大部分患儿后发际低，颈短，部分患儿伴严重的眼睑下垂。多数有宫内发育迟缓，生后矮小及发育迟缓达100％，20％患儿会出现抽搐。此外也可以有四肢畸形，如手臂细小（69％）短肢或缺指（30％）肘部弯曲挛缩（84％），心脏畸形，幽门狭窄，肠旋转不良，隐睾，尿道下裂，听力丧失，孤独症样行为特征等。没有经验的临床医生往往根据多发性先天发育异常，如发育迟缓或精神发育迟滞、生长发育迟缓、特殊面容、四肢畸形、多脏器受累等表现首先染色体核型分析，但该病是单基因遗传性疾病，需要基因分析才能确诊。到目前为止至少涉及5基因，包括NIPBL基因，SMC1A基因，SMC3基因，RAD21基因和HDAC8共5个基因。其中NIP-BL基因突变占50％；SMC1A占5％；SMC3，RAD21和HDAC8三种基因突变占4％。以上5个基因均与粘连蛋白（cohesin）有关。粘连蛋白主要功能是调控细胞有丝分裂和减数分裂期姐妹染色单体凝聚，同时在基因表达、染色质结构变化和发育调节等方面起到非常重要的作用。 基因型与临床表型分析显示NIPBL截短突变临床表型严重；剪接突变临床表型中度；错义突变临床表型相对轻。SMC1A和SMC3基因突变表型较轻，无严重畸形。另外，基因突变阳性较阴性的患者表型严重。不管轻型还是重型，都有较易分辨的特殊面容，但轻型患者极少有四肢和心脏畸形，且轻型CdLS患儿的认知能力缺陷相对较轻。CdLS为常染色体显性遗传性疾病，多数为散发病例。发病率为1/10000-1/30000。在本院发育儿科门诊共确诊了10例，分别以体重不增、或发育迟缓或矮小为主诉前来就诊。 在诊断的中重度智力低下和孤独症谱系障碍的患儿中，要注意观察是否存在特殊面容。见图3。包括脸形较长，双耳明显大（扇风耳），前额和下颌突出，嘴大唇厚，高腭弓等，处于青春期的患儿，睾丸通常较大。如果是男孩，还伴有这些特殊面容，临床医生应该高度警惕脆性X综合征（fragile X syndrome，FXS）。FXS在男性中的发病率为1/1000-1/1500。FXS患者主要表现为智力低下、语言障碍、特殊面容、行为异常，20％患者有癫痫发作。患者的认知，交流和行为损害较为严重，智力低下通常为中度到重度，说话含糊不清，较难为他人所理解，有时会发出一些没有意义的声音。行为异常表现为认知和社交方面严重缺陷，一些患者还有多动倾向，攻击性行为或孤独症样表现，易被诊断为孤独症或多动症。FXS儿童共患孤独症的频率为25％-30％。 本病系位于Xq27的FMR-1基因（脆性X智力低下基因1）重复序列的不稳定性扩增及CpG岛的异常甲基化所致。因此，临床上怀疑FXS时，应选择FMR1基因分析，包括CGG重复扩展及甲基化状况。 对于诊断为孤独症的男性患儿，应注意上述提到的脆性X综合征，那么在诊断为孤独症谱系障碍或发育倒退的女性患儿中，应着重注意Rett综合征（RTT）。RTT以手的刻板动作为明显特征。见图4。包括绞手、拍手、拍打、咬手、搓手等，或者已经会的手部活动可以部分或全部丧失。如果是女童，同时还拌有手的刻板行为，临床医生应该高度警惕RTT。由于患儿就诊年龄不同，可能在就诊时还没有出现典型的手部特征，所以要定期复查。本院发育儿科门诊中曾接诊这样一位患者：患儿，女，18个月。生后12个月因语言及运动发育落后在本科诊断为“发育迟缓”，康复训练6个月后运动发育明显进步，能四点支撑爬行，并能扶站及挪腿，但是复查时医生发现患儿喜欢玩手、双手对搓、拍手。见图4B。追问病史患儿生后4个月会主动抓物、拿玩具，但14个月时双手不会再抓物、异常发笑、很少发音，不会说单词，对玩具及周围环境无兴趣，12个月时发育商63；18个月时发育商49。头部MRI及脑电图均正常，血MS/MS及尿GC/MS检测正常。补充MECP2基因分析，结果为c.808C＞T（p.Arg270*）纯合突变，诊断Rett综合征。诊断依据：1）女童；2）发育落后伴出生后头部生长减慢（家长诉生后一直头小，18个月时头围44cm（X-2.2SD）；3）手刻板动作：14个月时出现拍手、拍打、搓手等自动症表现；4）部分丧失已获得的有目的的手部技能（由会主动拿玩具到双手不会抓物）；5）排除创伤性脑损伤（围生期或生后）及神经代谢性疾病等；6）MECP2基因分析：c.808C＞T（p.Arg270*）纯合突变。 RTT在男童中罕见，女童患病率为7/10万-10/10万。2010年RTT最新诊断标包括4条主要标准、2条排除标准及11条支持诊断。主要标准：1）已获得的有目的的手部活动部分或全部丧失；2）已获得的语言能力部分或全部丧失；3）步态异常，运动能力丧失或受损；4）手的刻板动作，如绞手、拍手、拍打、咬手、搓手等。排除标准：1）创伤性继发脑损伤（围生期或出生后），神经代谢疾病或严重感染所导致神经问题；2）生后6个月内全面精神运动发育迟缓。支持标准：1）觉醒时呼吸异常；2）觉醒时磨牙；3）睡眠模式异常；4）肌张力异常；5）周围血管舒缩障碍；6）脊柱侧弯或驼背；7）生长迟缓；8）双足、双手细小及发凉；9）异常发笑和尖叫；10）对疼痛反应减弱；11）密集的眼部交流。根据患儿年龄及临床症状，RRT可分为四期：I期（发育停滞期）、II期（快速倒退期）、III期（假性静止期）、IV期（运动恶化期）。 该病为X连锁显性遗传，40％-80％患儿存在MECP2基因突变，99％为散发病例，1％有明确家系。临床发现有MECP2基因突变的患者均应对其父母进行相应基因检测，如母亲为无症状携带者，下一代女童的突变携带率为50％。即使其父母MECP2基因检测为阴性，由于生殖细胞嵌合现象，也不能完全除外下一代携带突变的可能，再发风险为0.1％。本发育儿科门诊通过MECP2基因分析共诊断了17例RTT患儿，主要是以语言发育迟缓及交流障碍为主诉来诊。 在构音障碍，多动和学习困难为主诉的患儿中应注意DiGeorge综合征。DiGeorge综合征发病率为1/4000，是最常见的染色体缺失综合征。最初的三联征包括先天性无胸腺、甲状旁腺缺如及心脏异常。随着对疾病认识的加深除了心脏缺陷和免疫缺陷以外、还表现为语言延迟，腭咽功能不全伴或明显腭裂；轻中度学习障碍伴发育迟缓；行为和精神异常，同时可伴有特殊面容如小下颌、低耳位和耳廓异常。见图5。因此，对多动、构音障碍拌腭裂、学习成绩不佳、智商或发育商小于85分的患者应注意DiGeorge综合征。因为对于不太严重的智力障碍及不太严重的感染，病因学检查往往容易被忽略。该病为22q11.2区域的微缺失所致（1.5-3.0Mb，累及30-50个基因），可选择MLPA技术或array-CGH技术确诊，常规染色体核型分析检查正常。本院应用MLPA技术共确诊了4例患儿，分别以多动、学习困难、构音障碍为主诉就诊，智商或发育商在63-84之间。 Prader-Willi综合征（PWS）又称肌张力低下-智能障碍-性腺发育滞后-肥胖综合征、普拉德-威利综合征。发病率约为1/10000-1/30000。临床表现随年龄增长而变化：胎儿期及新生儿期主要表现为胎动少；婴儿期表现为肌张力低下、哭声弱和喂养困难；婴幼儿期表现为运动及语言发育迟缓；儿童期主要表现为肥胖和学习困难；青春期除了肥胖还有性腺发育不良等。临床上易诊断为发育迟缓、脊髓性肌萎缩症（SMA）、脑瘫和单纯性肥胖症等。不论哪个年龄段就诊的PWS患儿，不论是哪种主诉，都要注意是否有特殊面容。见图6。典型的特殊面容包括头颅长、窄脸、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角向下，此外还伴有皮肤白、发色较淡偏淡棕色、小手小脚、隐睾等。 本院发育儿科门诊共确诊34例PWS患儿。由于患者就诊年龄不同，就诊主诉也各异，1岁以前主要以营养不良和体重不增为主诉就诊；婴幼儿期主要以运动发育迟缓或语言发育落后为主诉就诊。儿童期主要以肥胖伴发育迟缓为主诉就诊。
本病为父源染色体15ql1.2-q13区域印记基因功能缺陷所致，有四种类型：1）父源缺失型（deletion）：70％-75％是因父亲第15号染色体15q11-q13区域有一非遗传性的微小缺失，该区域涉及5-6Mb；2）母源单亲二倍体（maternaluniparental disomy，简称UPD）：20-25％是因两条15号染色体都来自母亲（导致父源等位基因缺失）；3）印记中心突变或微缺失（IC）：2-5％是因父源染色体15q11-q13关键区域发生基因突变，如SNRPN基因突变；4）平衡易位（balanced translocation）或异常：因15号染色体与其他染色体发生不平衡结构重排所致，约占1％。 怀疑本病时需要做分子遗传学诊断，甲基化特异性多重连接依赖性探针扩增法（MS-MLPA）是最常用的检测技术，该方法能够诊断99％以上PWS患者。应用该项技术共确诊34例PWS患儿，其中0-1岁者20例；1-3岁者9例；3-6岁者3例；大于6岁者2例。
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