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《Journal of Neurology》2023 年7月5日在线发表美国、法国、希腊、土耳其、埃及、西班牙、捷克、加拿大、印度、印度、意大利、多米尼加的Chloe Dumot , Georgios Mantziaris, Stylianos Pikis ,等22位专家联合撰写的《立体定向放射外科治疗与脑海绵状血管瘤相关的癫痫:国际多中心研究。Epilepsy associated with cerebral cavernous malformations managed with stereotactic radiosurgery: an international, multicenter study》（doi: 10.1007/s00415-023-11836-6. ）。
目的: 已提出将立体定向放射外科(SRS)作为替代手术切除位于关键区域的脑海绵状血管瘤(CCM)以控制患者的癫痫的手段。 方法: 这项多中心的回顾性研究评估了孤立性CCM患者和SRS前至少有一次癫痫发作史的患者的癫痫控制情况。 结果: 纳入109例患者(诊断时中位年龄28.9岁，四分位间距(IQR) 16.4岁)。在SRS治疗前，2例(1.8%)患者在未使用药物的情况下无癫痫发作，35例(32.1%)患者在使用抗癫痫药物(ASM)时无癫痫发作，17例(15.6%)患者在使用ASM时癫痫发作频率/强度改善至少50%，55例(50.5%)患者在使用ASM时癫痫发作频率/强度改善小于50%。SRS治疗后中位随访时间为3.5年(IQR: 4.9)， 52例(47.7%)患者为Engel I级，13例(11.9%)为II级，17例(15.6%)为III级，22例(20.2%)为IVA或IVB级，5例(4.6%)为IVC级。对于72名患者，尽管在SRS治疗之前接受了药物治疗，但仍有癫痫发作。癫痫发作与SRS治疗间隔1.5年降低了无癫痫发作的概率，HR为0.25 (95% CI 0.09-0.66)， p = 0.006。在最后一次随访中，2年和5年达到Engel I级的概率分别为23.6 (95% CI 12.7-33.1)和31.3% (95% CI 19.3-50.8)。27例患者被认为患有耐药性癫痫。中位随访3.1年(IQR: 4.7)，其中6例(22.2%)为Engel I级, 3例(11.1%)为Engel II级, 7例(25.9%)为Engel III级, 8例(29.6%)为Engel IVA或IVB级, 3例(11.1%)为Engel IVC级。 解释: 在最后一次随访中，47.7%的以癫痫为表现的孤立性CCM患者接受SRS治疗达到了Engel I级。 引言 脑海绵状血管瘤(CCM)的患病率估计在0.2 - 0.5%之间，超过25%的患者伴有癫痫发作，尤其是幕上病变。首次发作后的5年癫痫风险估计高达94% (95% CI84–100%)。与CCM相关性癫痫(CRE)与生活质量受损和焦虑增加有关。 对于有症状的CCM，切除术是首选的治疗方法，尽管CRE可以选择切除，但CCM位于重要功能区可能会排除切除术。立体定向放射外科(SRS)可作为病变不适合切除术患者的替代治疗。在一些患者数目有限的系列中，SRS治疗后出现了癫痫控制。 本研究的目的旨在评估伴有SRS治疗前癫痫发作的CCM患者的癫痫发作结局，确定SRS治疗后癫痫发作控制的相关因素，最后评估SRS对CCM相关耐药癫痫的疗效。 材料与方法 患者人群和纳入标准 这项回顾性的多中心研究纳入了来自国际放射外科研究基金会11个中心的患者，对CCM进行单次SRS治疗，并在SRS后进行至少6个月的随访。每个参与中心的本地IRB批准共享去身份化数据库。由于本研究为回顾性研究，因此不需要知情同意。 如果存在多个CCM，因为难以确定哪个CCM是致痫灶，则将患者排除(n=19)。 SRS技术 使用每个参与中心提供的Leksell伽玛刀进行放射外科外科。立体定向、高分辨率脑部磁共振成像(MRI)和/或计算机断层扫描用于计划。随访和研究终点在SRS治疗之前，患者被分为4类:(A)在没有药物治疗的情况下没有额外的癫痫发作，(B)在药物治疗的情况下没有癫痫发作，(C)在药物治疗的情况下癫痫发作频率和/或强度改善至少50%，(D)药物治疗后癫痫发作难治性。耐药性癫痫(Drug-resistant epilepsy, DRE)被定义为至少两次适当抗癫痫药物(ASM)试验后癫痫控制失败。 临床及影像学随访由各参与中心按照当地方案进行。患者通常在SRS治疗后每6个月随访2年，此后每年随访一次，包括临床和脑MRI。SRS治疗后，最后一次随访时使用Engel分类定义癫痫发作结果，并记录ASM的停药情况。如果患者在最后一次随访时被归类为Engel I类，则认为癫痫得到控制。放射副反应(ARE)被定义为新的囊肿形成或T2高信号，并根据有无相关临床症状分为有症状或无症状。新发CCM出血定义为新发神经系统体征或症状伴CT或MRI证实的急性或亚急性颅内出血。影像学上CCM的演变定义为(1)增大，如果病变体积增大;与SRS治疗靶体积相比，最后一次随访时减少20%，(2)如果体积减少20%，则为病变体积缩小;(3)否则为病变体积保持稳定。在SRS治疗前和最后一次随访时，使用Zabramski量表对病变进行表征。 结果： 结果 人口统计资料 109例CCM诊断时的中位年龄为28.9 (IQR: 16.4)岁的患者纳入研究。没有人被确诊为家族性CCM。大多数患者[68/109(62.4%)]表现为癫痫发作，影像学上无急性或亚急性出血证据，其次是诊断时有出血的患者[39/109(35.8%)]。1例患者出现局灶性神经功能障碍，1例患者(0.9%)在诊断时没有与CCM相关的症状。 放射外科治疗前，55例(50.5%)患者发生过一次出血，6例(5.5%)发生过两次出血，1例(0.9%)发生过三次出血。47例患者(43.1%)CCM从未出血。2例患者(1.8%)接受了SRS治疗前部分切除。癫痫是73.4%(80/109)患者唯一的临床表现。其余29例有症状患者中，11例(10.1%)患者表现为头痛，8例(7.3%)患者表现为运动障碍，5例(4.6%)患者表现为颅神经障碍或视觉障碍，2例(1.8%)患者表现为感觉障碍，3例(2.8%)患者表现为其他症状(表1)。
影像学和治疗特点 大多数CCM病例[104例(95.4%)]为大叶性；额叶42例(38.5%)，颞叶34例(31.2%)，顶叶17例(15.6%)，枕叶6例(5.5%)，岛叶5例(4.6%)。3例(2.8%)CCM位于脑干，2例(1.8%)位于基底节区/丘脑区。8例(7.3%)伴有发育性静脉异常。10例CCM(9.2%)被分类为Zabramski 1级，92例(84.4%)被分类为2级，7例(6.4%)被分类为3级(表2)。 所有患者均接受单次分割SRS治疗。在50%等剂量线上，所采用的中位边缘剂量为14.0 Gy (IQR: 2.0)。中位靶体积为1.3 cm.3(IQR: 1.7)(表2)。
癫痫发作的表现和结果 在SRS治疗之前，2例(1.8%)患者在未使用抗癫痫药物的情况下无癫痫发作(方法部分定义为A类)，35例(32.1%)患者在使用药物时无癫痫活动(B类)，17例(15.6%)患者在使用药物后癫痫发作频率或强度改善至少50% (C类)，55例(50.5%)患者对药物无反应(D类)。27例(24.8%)患者发生DRE。首次发作至SRS治疗的中位持续时间为1.4年(IQR: 2.8)年(表1)。 SRS治疗后的中位随访时间为3.5年(IQR: 4.9)，其中52例(47.7%)为Engel I级，13例(11.9%)为Engel II级，17例(15.6%)为Engel III级，22例(20.2%)为Engel IVA或IVB级，5例(4.6%)为Engel IV c级。图1最后随访时14.8%(16/108)的患者停药。
5例Engel IVC级患者中，1例在SRS治疗前被认为有DRE, 1例在SRS治疗后出现新的出血，1例被认为有DRE并有新的出血，1例被认为有DRE并有新的出血和ARE, 1例没有上述因素(表3)。在SRS治疗前，37例(33.9%)患者可被认为是Engel I级(无致残性癫痫发作)。末次随访时，52例(47.7%)为Engel I级(p=0.09, McNemar卡方检验)。在72例患者中，尽管在SRS治疗之前接受了药物治疗，但在第一次癫痫发作和SRS之间延迟1.5年与最后一次随访时无癫痫发作(Engel I级)的可能性较低相关(HR 0.25 [95% CI 0.09-0.66]， p=0.006)。在最后一次随访中，2年和5年达到Engel I级的累积概率分别为23.6 (95% CI 12.7-33.1)和31.3% (95% CI 19.3-50.8)(表4和图2)。
耐药的癫痫患者(DRE) 109例患者中，27例(24.8%)被认为患有DRE;D组21例(服药后改善小于50%)，C组6例(服药后频率或强度改善至少50%)。癫痫发作和SRS治疗之间的中位持续时间为3.3年(IQR: 7.1)。在SRS治疗之前，他们都没有接受过手术切除。病变位于额叶12例(44.4%)，颞叶7例(25.9%)。在14例(51.9%)患者中，CCM在SRS前至少出血一次。SRS治疗后中位随访3.1年(IQR: 4.7)， 6例(22.2%)患者为Engel I级, 3例(11.1%)为Engel II级, 7例(25.9%)为Engel III级, 8例(29.6%)为Engel IVA或IVB级, 3例(11.1%)为Engel IVC级。4例患者(14.8%)停止了ASM(表5)。 临床和影像学结果 在平均3.5年的临床随访中(IQR: 4.9)， 25例(22.9%)患者发生了ARE;T2高信号24例(22.0%)，新囊肿形成1例(0.9%)。9例(8.3%)患者出现ARE症状;6例出现癫痫发作频率/强度增加，1例出现急性一过性偏瘫，2例未报告症状。大多数ARE(15例)采用保守治疗，8例患者使用皮质类固醇，1例患者使用贝伐单抗和皮质类固醇。6例(5.5%)患者发生新出血，中位延迟1.2年(IQR: 0.8)。在3例中，出血与更多的癫痫发作相关。1例患者在第一次治疗时没有出现新的CCM，因此接受SRS治疗。3例患者接受了SRS治疗后的CCM切除术，其中2例是由于新出血，1例是为了控制癫痫。随访期间无死亡报告。
讨论： 本研究介绍了单次SRS治疗的孤立性CCM癫痫患者的临床结果。在最后一次随访中，52例(47.7%)患者达到Engel I级，65例(59.6%)患者获得良好结果(Engel I级或II级)。在72例SRS治疗前癫痫发作不受控制的患者中，2年和5年达到Engel I级的概率分别为23.6 (95% CI 12.7-33.1)和31.3% (95% CI 19.3-50.8)。 尽管在最后一次随访时未控制发作达到Engel I级的患者人数有所增加，但SRS治疗前后被认为是Engel I级的患者比例比较无统计学差异。由于纳入人群的异质性以及在SRS治疗之前缺乏癫痫控制描述，我们的结果与先前发表的研究比较困难。在Gao等的荟萃分析中，SRS治疗后达到Engel I级的概率为49% (95% CI 38-59%)，与我们的结果相似。虽然手术切除CCM [79% (95% CI 75-83%)]可以更好地控制癫痫，但它与更高的永久性发病风险相关。因此，切除术似乎更适合于非重要功能区的额叶和颞叶CCM。He等在181例接受开颅手术治疗的患者中发现，2.8%的患者癫痫控制恶化。然而，直接比较手术切除和放射外科之间的癫痫控制是困难的，因为许多接受放射外科治疗的患者要么不是理想的手术候选人，要么拒绝切除。Rinkel等人的研究表明，与保守治疗(3.09年)相比，接受放射外科治疗(3.27年)或手术切除(3.33年)的癫痫性CCM患者的预期质量调整生命年也同样高[a similarly high expected number of quality-adjusted life years for patients with epileptogenic CCM treated with radiosurgery (3.27years) or surgical resection (3.33 years), compared to conservative management (3.09 years)]。 在目前的研究中，癫痫发作和SRS治疗之间延迟超过1.5年与最后一次随访时癫痫控制较差相关(HR 0.25, 95% CI 0.09-0.66, p=0.006)，患者在SRS治疗之前对药物无反应。术前癫痫持续时间较长与术后癫痫发作之间的负相关也在一系列显微外科手术结果的报道中被描述。在我们的研究中，一些患者在用尽所有可用的治疗方案之前，由于与CCM相关的出血而接受了治疗，并最终获得了更好的结果。虽然在之前的系列研究中，CCM位于颞叶与DRE和癫痫控制不良有关，但在本研究中并不重要。差异可能是由于队列的特定特征和缺乏效力。此外，我们没有确认颞叶中的特定位置。 在最后一次随访中，27例DRE患者中，6例(22.2%)为Engel I级，4例(14.8%)患者能够停止ASM。在Regis等人的一系列研究中，描述了49例因CCM而发生DRE的患者，53%的患者在最后一次随访时无癫痫发作。与我们的研究相比，更好的癫痫结果可以用两项研究对DRE的不同定义来解释(Regis等人的一次ASM失败与本研究的两次ASM失败)。 尚不完全清楚CCM所致DRE的机制，可能与CCM周围的含铁血黄素环和胶质瘤有关。在癫痫患者的CCM手术切除过程中，有时建议切除含铁血黄素环。由于含铁血黄素被认为可能是一种增加ARE风险的放射增敏剂，在SRS治疗期间，含铁血黄素环通常不是治疗靶体积的一部分。在本研究中没有得到关于治疗方案中是否包括含铁血黄素环的数据。从SRS靶体积中排除含铁血黄素环是许多中心使用的当代技术，可能预示着CM患者接受SRS治疗的更有利的总体结果。 局限性 在目前的研究中，大约一半的患者同时出现与CCM相关的出血和癫痫。因此，SRS治疗经常用于预防未来出血，而不是癫痫治疗。在两项抗癫痫药物试验开始之前，一些DRE患者因与CCM相关出血而接受治疗。因为在治疗前只尝试了一次ASM,一些患者可能对药物无反应(D)，但仍不认为有DRE。伽玛刀放射外科在三级中心进行，CCM患者转诊治疗并不总是在同一中心进行。因此，癫痫病史和完整的癫痫检查并不总是可用的。一些数据，比如在颞叶的精确位置、每个月的发作次数，药物类型，剂量和修饰，以及Engel分级的亚类在这项回顾性研究中无法捕获。 由于该研究是回顾性的，对于大多数患者来说，支持SRS而不是切除术的决策过程并不容易获得。虽然很大一部分研究参与者可能已经决定退出侵袭性手术，但可以想象，决策过程中涉及某种程度的制度选择偏倚。为了有一个更均匀的人群，我们选择了在放射外科日期只有一个CCM病变的患者。因此，这些结果可能不适用于家族型或多发性CCM患者。由于患者数目少，仅对DRE患者癫痫控制的预测因素进行Cox分析不能可靠地进行。 结论 在这项国际、多中心的研究中，47.7%的癫痫发作归因于孤立性CCM并采用单次分割SRS治疗的患者在最后随访时达到了Engel I级。SRS治疗前癫痫超过1.5年与癫痫控制不良相关。在最后一次随访中，尽管在SRS治疗之前进行了两次抗癫痫药物试验，但仍未能实现无癫痫发作的患者中有22.2%达到了Engel I级。9例(8.3%)患者出现症状性ARE。 |
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