癫痫药物治疗效果差，临床如何进行补救？

*仅供医学专业人士阅读参考

本文数据资料来源为中国抗癫痫协会2021年10月29日举办的第九届CAAE国际癫痫论坛

药物难治性癫痫（Drug-resistant Epilepsy-DRE）是指合适、可耐受的2种抗癫痫药物（单药或联合治疗）规范治疗后，仍无法实现持续的无发作或发作控制不佳的癫痫。

据统计大约1/3的癫痫患者为全面性癫痫。药物难治、癫痫发作控制不佳往往给癫痫患者、家庭及社会带来沉重的负担。因此，耐药性全面性癫痫的治疗仍是一个亟待解决的问题。

 

2021年10月29-31日于厦门隆重举办的第九届CAAE国际癫痫论坛上，来自首都医科大学附属北京天坛医院癫痫中心的邵晓秋教授分享了耐药性全面性癫痫的治疗选择，总结了药物治疗、饮食疗法，以及外科治疗在耐药性全面性癫痫中的应用及疗效对比。

 

图1 药物难治性全面性癫痫的治疗选择

 

全面性DRE的药物治疗

（anti-seizure medication-ASM）

尽可能使用广谱ASM，避免传统钠通道阻滞剂恶化某些全面性发作类型，目前国内可获得的广谱ASM包括丙戊酸钠、拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯和吡仑帕奈。其中吡仑帕奈是一种非竞争性的AMPA受体拮抗剂，可用于局灶性癫痫和GGE的治疗。

拉考沙胺是缓慢失活钠通道阻滞剂，主要用于局灶性癫痫。但在一项开放标签研究评估拉考沙胺在GGE患者的应用中，64%的患者至少6个月无发作，36%至少1年无发作。

且拉考沙胺较少加重其他发作类型，与其他ASM无明显相互作用，可作为DRE多药联合治疗的候选药物。此外，国外获得批准的用于治疗全面性DRE的药物还包括氯巴占、非尔氨脂、卢非酰胺、司替戊醇等。

 

饮食方面

生酮饮食（KetogenicDiet-KD）：是高脂肪、低碳水化合物和蛋白质的饮食，旨在通过脂肪代谢诱导酮体的产生，是Glut1缺陷综合征和丙酮酸脱氢酶缺乏症的一线治疗，此外还可以用于LGS、Dravet综合征、West综合征、Doose综合征、发热感染相关癫痫综合征（FIRES）和难治性癫痫持续状态，但有体重减轻、高脂血症、肾结石、骨密度降低、肝动脉粥样硬化等不良反应。

 

改良的Atkins饮食与生酮饮食疗效基本相当，但患者更容易坚持，尤其是成人患者。

 

如下图所示，最左边为经典的生酮饮食，图中红色代表碳水化合物在饮食中的占比，黄色代表蛋白质，绿色代表脂肪。在改良Atkins饮食当中，碳水占比为5%，依然被严格限制，而蛋白质的摄入需要极大的提高，要占到饮食比例的30%，剩下65%的能量来源为脂肪。

 

图2 两种饮食中主要能量来源的结构示意图

 

外科治疗

▌ 胼胝体切开术（Corpus callosotomy，CC）

一直被用作DRE的姑息疗法，目的是阻断双侧半球间快速同步化放电导致的发作，如跌倒发作，因此重点关注与运动症状相关的皮质区域的联系纤维。

 

早期的切开目标是胼胝体前部至中部的（1/3，1/2，2/3）离断，保留后部纤维，但对于前部CC后发作控制不满意的患者，继续进行后部CC（全部CC），仍然会带来发作改善，这意味着初始前部CC失败的患者仍可能受益于全部胼胝体切开术。

总体来说，75%的前部CC和91%全部CC的患者明显改善，全部CC的疗效优于前部CC，且不增加额外的风险，因此，一期全部CC也可能是一个更好的治疗选择。

 

此外，来自前运动皮层和初级运动皮层的控制轴肌和下肢的纤维，在胼胝体中的位置更偏后，选择性后部胼胝体切开可控制智力残疾者的跌倒发作，并改善其行为和功能。

传统的手术入路需要开颅，微创的方法包括内镜以及MRI引导的激光间质热疗进行CC也能达到预期的离断效果，避免开颅手术和入路相关的并发症。

图3 胼胝体切开术

 

▌ 迷走神经刺激术（Vagal Nerve Stimulation，VNS）

VNS作用机制尚不清楚，但认为迷走神经兴奋可能影响孤束核及其到脑干、丘脑和皮质的广泛投射。

 

VNS用于多灶或无法进行切除性手术，癫痫手术失败的局灶性癫痫以及全面性癫痫综合征，目前进行VNS的患者大约1/3为全面性癫痫（包括GGE、LGS和Dravet综合征），与CC相比，VNS的风险和侵袭性较低，因此通常首选VNS作为全身性DRE患者手术干预的初始方案。

使用微创技术实现CC的新方法可能会改变最初的治疗选择，因为VNS和CC并不相互排斥，接受VNS无效再接受CC仍然可能有效。

 

▌ 脑深部刺激（Deep brain stimulation，DBS）

脑深部刺激是一种神经介入技术，包括植入电极和类似起搏器的装置，将电脉冲传送到大脑的特定区域。

 

对于全面性DRE，DBS靶点更多的关注丘脑中央中核（centromedial nucleus of thethalamus，CMT），CMT与运动皮层和前运动皮层的连接更占优势，其连接的解剖模式支持CMT在全面性癫痫的病理生理学中的作用（CMT-DBS也用于意识障碍的治疗）。

初步数据表明，CMT-DBS可能是全面性DRE的一种干预措施。

 

图4 DBS的靶点

 

▌ 切除性手术

无论何种病因的全面性癫病综合征可能具有相似的表型，对于影像学上存在先天性或早期获得性局灶性病变（如MCD或囊性脑软化灶）的病例，尽管存在广泛性EEG异常和全面性发作形式（如强直发作、痉挛发作等），但通过症状学或者脑电图分析发现与病变侧别一致的侧向性信息，仍然有可能通过切除性手术获得改善。

 

一项关于50例成人和儿童的研究，均有严重致痫性病变（MRI可见），EEG表现为广泛性放电，但仍接受局部切除手术或半球切除术，平均2年随访期，72%的患者无癫痫发作，16%的患者有明显改善，12%没有改善。

 

专家简介

邵晓秋教授

首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心，主任医师，教授，博士研究生导师

• 国际抗癫痫联盟（ILAE）自身免疫和炎症工作组委员

• 中国抗癫痫协会（CAAE）常务理事、脑电图与神经电生理分会副主任委员、立体定向脑电图（SEEG）与脑定位学专业委员会副主委

• 中华医学会神经外科分会电生理学组副组长

长期从事癫痫的诊断、治疗、脑电图分析及难治性癫痫的术前评估等临床工作。参编《癫痫外科学》、《临床脑电图学》等多部癫痫病学专著，承担国家自然科学基金、首都特色临床应用等多项课题。

本文首发：医学界神经病学频道

本文整理：吴远霞 中南大学湘雅医院

本文审核：邵晓秋 首都医科大学附属北京天坛医院

责任编辑：陆离先生

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