【病例分享】鞍区生殖细胞瘤

病例信息

性别

女

年龄

17岁

取材部位

鞍区

临床表现

间断头痛，月经紊乱6月。

MRI：鞍区可见大小约4cm×3.5cm×2.8cm占位性病变，呈T1WI低等信号，T2WI混杂高信号，位置居中，向上生长，通过鞍隔呈“腰身”切迹，压迫鞍上池，病灶信号不均匀，与视交叉关系密切，增强后病灶不均匀强化，边界欠清，脑室系统扩大，双侧海绵窦无明显异常。

MRI 结果提示：鞍区占位性病变，垂体巨大腺瘤伴脑积水。

性激素十项

FSH、LH、TSH、泌乳素和皮质醇低（垂体功能下降）。

手术所见

肿瘤呈灰白色，体积大，囊实性，沿视交叉下间隙向深部探查可见肿瘤扩大，予以完整切除。

大体所见

鞍区病变切除标本：灰白碎组织，体积：1.5cm×0.8cm×0.8cm。

镜下形态

肿瘤细胞胞浆丰富淡染或透亮，细胞核大居中，可见不规则核仁，排列呈巢状或散在片状分布，间质富含淋巴细胞，可见淋巴滤泡形成，部分淋巴细胞涌进瘤巢将肿瘤细胞冲散，核分裂象易见，局部散在多核巨细胞（合体滋养细胞），可见纤维化及骨化。

图1

低倍镜下，肿瘤间质可见大量成熟淋巴细胞浸润，部分肿瘤细胞胞浆丰富淡染，呈片状或散在分布。

图2

低倍镜下，局部肿瘤间质可见淋巴滤泡形成，部分肿瘤细胞胞浆丰富透亮，呈巢状分布。

图3

低倍镜下，局部肿瘤细胞背景下可见散在分布的多核巨细胞。

图4

低倍镜下，局部可见间质纤维化及骨化。

图5

中倍镜下，可见成熟淋巴细胞大量涌进瘤巢，将瘤细胞冲散，甚至掩盖肿瘤细胞。

图6

高倍镜下，肿瘤细胞核大居中，呈泡状核，可见单个或多个不规则的核仁，核分裂象易见。

图7

免疫组化显示肿瘤细胞Syn阴性。

图8

免疫组化显示肿瘤细胞 CgA阴性。

图9

免疫组化显示肿瘤细胞SALL4阳性。

图10

免疫组化显示多核巨细胞HCG阳性。

免疫组化结果显示

阴性：Syn、CgA、AFP、Glypican-3；

阳性：SALL4、Lin28、OCT-4、PLAP、D2-40；

而多核巨细胞AE1/AE3、HCG、CD30阳性；

Ki-67增殖指数约75%。

最终诊断

生殖细胞瘤伴散在合体滋养细胞。

讨论

本例患者为青少年，镜下可见背景为大量的淋巴细胞，肿瘤细胞胞浆透亮或淡染，细胞核大，可见不规则核仁及较多核分裂象，局部淋巴细胞涌进瘤巢将肿瘤细胞巢冲散，局部可见多核巨细胞、纤维化及骨化。

而且，患者表现出垂体功能低下的症状，虽然影像学提示垂体腺瘤，但最主要的鉴别诊断是生殖细胞肿瘤。

生殖细胞肿瘤（GCTs）是发生于中枢神经系统（CNS）的一系列形态学特征及免疫表型与起源于性腺以及性腺外器官的生殖细胞肿瘤相似的一类肿瘤。与性腺的GCTs有许多不同之处：

1.中枢神经系统GCTs缺乏前驱病变，如原位癌、生精小管内生殖细胞瘤变（IGCN）、精母细胞性肿瘤（SS）等；

2.睾丸的GCTs在青春期前和青春期后的病例中存在明显的临床与预后差异，而CNS的GCTs并没有这个趋势；

3.CNS的GCTs按照预后分为生殖细胞瘤与非生殖细胞瘤性肿瘤（NGCTS），前者预后极好，后者预后差（成熟型畸胎瘤除外）；

4.CNS的GCTs发病存在显著的地域差异，更常见于东亚地区，而欧美罕见，在日本等东亚国家发病率占儿童颅内肿瘤可高达15％，而在欧洲和北美等国家仅占0.1-3.4％。

CNS的GCTs主要见于儿童和青少年（＜25岁）,青春期为高峰发病年龄，男性相对多见（3.8 : 1）。

好发部位是中线区域，最常见于松果体区与三脑室，其次鞍上区，其他可见于基底节区、丘脑、脑室系统、大脑半球、后颅窝、脊髓、眼眶等。

松果体/基底节区几乎只见于男性，而垂体后叶及鞍上区病例无性别偏好。克氏（Klinefelter）和唐氏（Down's）综合征患儿易患病。

CNS的GCTs的临床表现依据部位而定，松果体区：高颅压升高症状（阻塞导水管）、双目凝视与汇聚障碍（侵犯四叠体板）；下丘脑：性早熟（肿瘤细胞合成和分泌HCG、P450芳香化酶等）；鞍上区：尿崩症、视力障碍、垂体功能减退（生长迟缓与性成熟障碍）。

在CT和MRI上，除畸胎瘤外，其他生殖细胞肿瘤通常呈实性肿块，密度等于或高于灰质，伴明显强化。而畸胎瘤常可见到瘤内囊性结构，混有钙化区和脂肪组织影等特征性改变。

丘脑和基底节区的生殖细胞瘤比松果体或鞍上区更容易钙化和囊性变（并且几乎不表现出T1加权信号异常，只显示边界不清的T2高信号改变，无或只有轻微的强化）。

瘤内出血是绒毛膜癌或混有绒毛膜癌成分肿瘤的显著特征，但也可出现在伴有HCG升高的生殖细胞瘤中（肿瘤可能含有合体滋养细胞成分）。

CNS的GCTs多为后天散发病例，但克氏和唐氏综合征患者发病率增高，推测可能与X染色体数目增多、多倍体或低甲基化等机制相关。

部分病例可检测到12号染色体异常，部分生殖细胞瘤病例可检测到KIT和RAS的突变，但在NGCTs里罕见，提示KIT/RAS信号通路异常可能对生殖细胞瘤发病及进展起重要作用。

本例最终诊断为生殖细胞瘤，生殖细胞瘤属于恶性肿瘤，ICD-0编码为9064/3，主要位于鞍上区与基底节区。

病理特征

大体上，生殖细胞瘤通常实性、棕白色、质软、易碎，局灶可出现囊性变，但出血及坏死罕见。

组织学上，肿瘤由大的、未分化的细胞组成，常单一存在，肿瘤细胞核圆形、泡状核，核位于中心，核仁明显且不规则，胞浆丰富常透亮，排列呈铺单样、片巢状或分叶状，并为纤细的炎症性纤维间隔分开，大量分化成熟的T淋巴细胞涌进瘤巢，甚至掩盖瘤细胞。

核分裂易见，坏死不常见。偶尔纤维间隔不规则增粗，可见非干酪性肉芽肿性反应，并伴有出血及钙化，肿瘤细胞排列呈梁索状不易辨识，易误诊为炎症性病变或结节病。偶见合体滋养细胞，可解释血β-HCG水平升高，但不能诊断为绒癌。

免疫表型方面，瘤细胞SALL4、OCT4、PLAP、CD117、D2-40及LIN28阳性，可灶性表达CAM5.2及AE1/AE3，合体滋养细胞可表达β-hCG；CD30和AFP常阴性。

鉴别诊断

1.胚胎性癌

在大的组织样本中，胚胎性癌与生殖细胞瘤不难鉴别。胚胎性癌通常缺乏纤维间隔，以及生殖细胞瘤特有的淋巴细胞和肉芽肿性炎症。

肿瘤细胞通常不均匀，更恶性，上皮样，细胞质边界不像生殖细胞瘤那样明确，核仁比生殖细胞瘤更大更突出。

然而，在保存欠佳的小活检标本中，这种区别就难以识别，需要免疫组化的帮助，胚胎性癌CD30阳性且CD117阴性，而生殖细胞瘤CD117阳性而CD30阴性。

2.胶质瘤、淋巴瘤

生殖细胞瘤能够浸润邻近的脑实质，其外观与浸润性胶质瘤和恶性淋巴瘤相似。

意识到这种可能性是做出准确诊断的关键，想到之后很容易通过免疫组化来鉴别。

3.结节病或感染

生殖细胞瘤的肉芽肿反应可以是非常丰富的，可导致结节病或感染（如肺结核）的错误诊断，这个问题在小样本中较常见。

因此，在松果体或鞍上区域发现肉芽肿性炎，特别是在儿童或青少年中，应始终提示考虑生殖细胞瘤，仔细寻找肿瘤细胞，再加上免疫组化Sall4、OCT4的阳性，不难鉴别。

4.垂体腺瘤

垂体腺瘤发病率占鞍区肿块约85%，富含血窦，形态多样，通常基于形态和免疫组化的差异不难鉴别。

但是，垂体腺瘤也可以出现背景大量的淋巴细胞浸润，甚至淋巴细胞大量涌进瘤巢，类似生殖细胞瘤。

也可以出现CK及CgA阴性，不能根据单个神经内分泌标记及上皮标志物阴性而排除垂体腺瘤的诊断。

5.性腺转移性生殖细胞瘤

CNS的转移性GCTs绝大多数位于大脑半球，一般呈多灶性，绒癌转移率高,常伴大量出血，需警惕。

6.绒毛膜癌

绒毛膜癌恶性程度最高，但也是最罕见的GCTs类型，常伴有广泛的出血和显著的坏死。

有时需要与伴有合体滋养细胞的生殖细胞瘤鉴别，包括合体滋养细胞与细胞滋养细胞两种成分，常排列为双排结构：细胞滋养细胞聚集在内，合体滋养细胞（常不易发现）散布在外。

诊断绒癌最主要的线索是必须查见单核的细胞滋养细胞。

治疗及预后：单纯性生殖细胞瘤对放疗敏感，预后好，但是考虑到放疗副作用，建议联合铂类化疗药，特别是对于产β-HCG型的生殖细胞瘤疗效较肯定。

参考：

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作者

克祯彧 主治医师

西病理科

审校

吴建锋 主治医师

附属西病理科