|
文/张玉蛟 MD安德森癌症中心放射外科中心主任、终身教授，凤凰网《肿瘤情报局》特约专家 编者按：就在今天，当地时间7月18日，具有200年历史、影响因子(IF)最高的国际著名原创性科研医学杂志，《柳叶刀》(Lancet)杂志总刊(IF:170)，以Fast Track特报的形式，在线发表了美国MD Anderson癌症中心冠名卓越终身教授，国际肺癌研究会(International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC)理事会理事，张玉蛟Joe Y. Chang医生主持的单纯放射外科SABR与PD-1免疫治疗(Immunotherapy, Nivolumab, O药)加放射外科(I-SABR)在无淋巴结转移、无远处转移的早期，以及肺间质复发肺癌的随机研究的重大成果。 
结果显示，与单纯SABR相比，I-SABR在对照组的基础上，降低了62%的四年期的肺癌复发与死亡(HR:0.38，p=0.006)。并且，这一方法，在PD-L1阴性的肺癌中依然有效。 
这是人类医学史上，第一次用随机临床研究的方法，证实了I-SABR理论和疗效，并开创了I/II期早期肺癌放射免疫治疗的新纪元。柳叶刀总刊同期为该论文特别发表了Commentary评述文章。评述的Brooks教授给予I-SABR的策略和结果高度的评价。 张玉蛟教授是凤凰网《肿瘤情报局》特约专家。我们第一时间特邀张教授撰文介绍这一可能将改变早期肺癌治疗方法的重大研究成果，整理撰文如下。 核心提要： 1. 7月18日，《柳叶刀》以特报形式发布美国MD Anderson癌症中心终身教授张玉蛟可能将改变早期肺癌治疗方法的重大研究成果，张教授开创的I-SABR放射免疫治疗，提高了62%早期肺癌无病生存率。这意味着，早期肺癌不用手术即可得到治愈，并为早期肺癌患者提供了手术之外的新选择。
2. 传统癌症治疗中，手术切除一直都是早期实体瘤治疗的龙头老大，I-SABR精准放疗加免疫药物治疗的创新策略，从而达到最佳杀灭肿瘤、预防复发和转移的效果，并增加治愈率。张玉蛟教授自2012年起便投身I-SABR理论和临床课题研究，不断改进完善，先后推出多个研究结论，逐渐得到业界重视和认可。 3. I-SABR策略在探索性研究和临床上的实际应用中，让越来越多标准治疗失效的患者重获新生。 
放射与外科肿瘤学：癌症治疗的百年历史 癌症的手术切除，是早期的癌症治疗历史最悠久、疗效最明显、最容易获得病人接受的方法。在过去的一个世纪，手术切除一直都是早期实体瘤治疗的龙头老大。 然而，早在100多年前，两次荣获诺贝尔物理学奖的居里夫人就首次用X放射线治疗肿瘤。进入二十一世纪，随着现代计算机技术，影像技术和X光直线加速器，质子重离子治疗的进步，对癌症进行无创伤性精准打击已经成为癌症治疗的综合手段之一。它弥补了许多患者不能承受手术切除，或者手术切不干净这一短板。前沿的放疗手段和策略，在一些肿瘤的治疗中，不断挑战手术治疗的局限性。 2015年，张玉蛟教授与国际著名胸外科教授Jack Roth的团队在国际顶尖肿瘤学期刊《柳叶刀·肿瘤学》(Lancet Oncol, IF 54)发表了人类医学史上第一个比较立体定向放射外科SABR和手术治疗在IA早期肺癌的随机临床试验。这一探索性的研究，首次显示了SABR与手术治疗总生存期相似，但在创伤性和副作用方面优于手术。 2021年，张教授和Dr. Roth的团队又在Lancet Oncology发表了比较SABR与VAT胸腔镜肺叶切除的前瞻性临床试验。验证了两种治疗方案在早期肺癌五年总生存无显著差异这一重要结论。这一研究成果，奠定了早期肺癌，多学科MDT综合治理这一规范的标准治疗。 然而，无论手术切除，还是放射外科治疗，淋巴结复发、远处转移、二次原发肺癌依然是影响患者生存的罪魁祸首。如何进一步提高疗效，是摆在肺癌临床科研工作者面前的一大难题。 
▎张玉蛟与一位97岁的美国女病人的合影（已征得病人同意发表）。这位病人经I-SABR免疫放疗外科治疗后已经近十年，已完全痊愈。 
I-SABR，十年磨一剑 进入21世纪，肿瘤免疫学创新日新月异。2018年，美国和日本的两位学者因发明CTLA-4和PD-1(James P. Allison and Tasuku Honjo)免疫检查点通路及阻断方法荣获诺贝尔医学奖。阻断这一通路的免疫治疗首先在黑色素瘤，随后在四期转移肺癌中首先打响，疗效取得里程碑式的进步。与此同时，一个古老又崭新的概念，放射免疫学悄然兴起。
早在2012年，当免疫治疗刚开始在四期肺癌的临床研究中，张教授就首次提出I-SABR理论和临床研究课题。但是，这一计划当时没有得到学术界和药厂的重视，也没有人愿意投资I-SABR临床研究。2016，张教授把自己多年的思考，在Nat Rev Clin Oncol(IF 67)上发表，首创“I-SABR”名称（意指免疫治疗联合SABR），倡导精准放疗打击加免疫药物治疗的创新策略。I-SABR这一理论的主要理念是，大剂量的免疫杀伤性放射治疗，既能杀灭肿瘤，也能同时释放肿瘤相关抗原，这种抗原可以成为肿瘤特异性免疫疫苗，激活机体的抗癌反应；同时放射治疗还能够改变肿瘤的微环境，打开免疫杀伤细胞进入肿瘤核心内部的通路，使得对免疫治疗没有反应的“冷肿瘤”变成对免疫治疗有反应的“热肿瘤”。在这种情况下，当有外源性的免疫治疗，例如免疫检查点，PD-1、PD-L1或CTLA-4，与之相结合的时候，其效应事半功倍，从而达到最佳的杀灭肿瘤、预防复发和转移的功能，并增加治愈率。时隔两年，张教授重新在Nat Rev Clin Oncol上发表论文，针对业界对I-SABR概念的认识和实践的局限，推出了在安全的基础上，多个靶点放疗，甚至对所有实体性病灶，分批分期进行干预，扩展远隔效应的抗癌广谱性的“I-SABR”2.0升级版，重新让这一创新疗法获得了业界的广泛认可。2021年，张教授所在的MD安德森癌症中心的团队和欧洲的合作团队共同在Lancet Respiratory Medicine(IF:103)报道了最新的I-SABR在四期肺癌的随机临床研究的最新进展。研究初步证实了张教授对I-SABR单个病灶照射的局限性的判断；同时，也验证了张教授关于超高放射剂量（每次12到15Gy）更有助于激发机体的免疫反应的设想。与此同时，多个病灶靶点的照射逐渐开始在业界得到重视，并在许多医院，包括张教授所在的MD Anderson癌症中心,展开在多发转移性肺癌的三期随机研究。
▎一位入组I-SABR研究、战胜三次肺癌的患者发文讲述她的故事。 
《柳叶刀》总刊重磅发布：I-SABR提高早期肺癌根治率 长期以来，大部分学者认为，免疫治疗的疗效在晚期、在转移性较强的病人身上比早期癌症效果更明显。然而，张教授并不完全赞同。他认为，免疫治疗对看不见的微小转移灶可能效果更加明显。同时，用SABR将能够看见的癌症原发病灶清除，同时释放肿瘤特异的相关抗原，刺激机体的抗癌免疫反应，比单纯手术切除可能还有额外的疗效。在免疫治疗的加持下，这种协同效应可能让疗效事半功倍。
7月14日，张教授发表在《柳叶刀》总刊的文章，以HR 0.38的优异表现（其疗效比免疫治疗在所有肺癌报道的文献都更为显著），支持了张教授的预测。该文章第一次用随机临床研究的方法，确立了I-SABR 理论的准确性和实践性，尤其是在早期肺癌中成效优异。接下来要研究的，是核实I-SABR在长期总生存OS上的获益程度和如何优化病人的选择，并继续探索I-SABR的免疫生物学机制。在与人工智能AI专家Dr. Jia Wu团队的合作下，张教授优化I-SABR病人选择的影像图谱AI模型分析，也即将在不久的将来与大家分享。与此同时，张教授与诺奖得主Dr. James Allison实验室团队合作探索I-SABR免疫学机制的工作也在紧张进行之中。
I-SABR策略让越来越多的患者获得新生 在MD Anderson癌症中心治疗的患者中，超过一半的患者都加入了这样那样的临床研究。资料显示，这些人的总体疗效，比没有参加临床研究的患者要好。这也是许多患者去美国各大医院中心看病的主要原因之一。
I-SABR在不同种类、不同分期的癌症上的临床研究，不仅提高了早期肺癌的治愈率，而且在一些经标准治疗失效的多种转移癌症的探索性研究和临床上的实际应用中，让越来越多、甚至一些已经被视为“死马当活马医”的患者获得新生。这些人中，包括《凤凰周刊》原主编、《无国界病人》的作者师永刚先生。在师先生近十年的抗癌旅程中，他经历了在中国最好的肿瘤医院手术切除、标准化疗，但依然在2013年出现全身广泛转移。那是他人生的最低点，也是他生命里最危难的时刻。也就是在那一年，他来到MD Anderson癌症中心，入组了I-SABR的一期临床试验。在张教授的力主之下，4年之中，他接受了多次、多个部位、多个放射剂量、多种免疫药物，被张教授定义为“脉冲性(Pulsed)I-SABR”治疗。四次复发都经I-SABR治疗，成功地逆转了疾病的恶化，让师先生转危为安。从2019年2月到现在，师先生已经连续4年半查不到任何复发的迹象，也再未接受过任何治疗。一个曾被判定只有几个月生存的患者，如今已经又活了8年，而且现在己经是近五年无治疗、无复发的“治愈”状态。这不可不谓一个奇迹！张教授说：将患者从死亡的边缘上拉回来，这是他作为一个癌症医生最大的荣耀和回报！I-SABR从第一版的研究计划书，到第一篇正式的随机研究发表在世界第一流的《柳叶刀》总刊，前后花了超过10年的工夫。这里面，有整个MD Anderson科研团队的心血，还有与著名肿瘤内科医生John Heymach为首的多个学科的合作与配合。I-SABR打开了攻克癌症的一道门，为进一步的研究工作提供了方向和机会。患癌是不幸的，但是并非绝症。我们正在开创一个无惧癌症的时代，而这个时代已经来临。
|
