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作者：任芳莲 王雪 天津医科大学总医院心内科 Omega-3多不饱和脂肪酸是人体无法自行合成的脂肪酸，同时也是人体合成各种激素及内生性物质必要的营养素，只有靠外来食物的补充这些油酸，才能让人体的生理机能得以正常运作。OMEGA-3脂肪酸成份为来源于海狗、鱼类动物以及其它物质的二十碳五烯酸（EPA，含5个不饱和键）和二十二碳六烯酸（DHA，含6个不饱和键），二者含不饱和键较多，有较强的调整血脂作用。它能够促进中性或酸性胆固醇自粪便排出，抑制肝内脂质及脂蛋白合成，能降低血浆中胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白（LDL）、极低密度脂蛋白（VLDL），增加高密度脂蛋白（HDL）。并且能够参与花生四烯酸的代谢，生成前列腺素类化合物PGI3及TXA3。花生四烯酸的代谢物为前列环素（PGI2）和血栓素（TXA2）；PGI2可舒张血管及抗血小板聚集、防止血栓形成；TXA2则可使血管痉挛、促进血小板聚集和血栓形成。PGI3的作用与PGI2相同；但TXA3却不具TXA2的作用。因此EPA和DHA具有舒张血管、抗血小板聚集和抗血栓作用。 2017年美国心脏协会的科学咨询指出，由医疗保健专业人员开出的omega-3鱼油补充剂可能有助于防止最近心脏病发作的患者发生恶性心血管事件，并可能防止心力衰竭患者的死亡和住院 [7]。然而，缺乏科学研究来支持这些补充剂在临床上用于预防普通人群的心脏病。2018年发表在《新英格兰医学杂志》的REDUCE-IT研究，选用了 Icosapent Ethyl（提纯EPA）作为治疗组药物，选用矿物质油作为参照物进行了相关研究，并得出结论：对于甘油三酯水平升高的CVD患者，高剂量EPA药物可以带来显著的获益 [8]。然而REDUCE-IT研究存在一些局限性和未解决的问题，如未排除以矿物质油作为参照物对试验阳性结果的影响，EPA药物获益机制尚不明确等。在STRENGTH试验中，之所以决定使用玉米油，是因为它被认为是一种对与心血管风险相关的一系列生化参数影响最小的中性参照物 [5,6]。相比之下，矿物油对甘油三酯、载脂蛋白B、低密度脂蛋白胆固醇和hs-CRP水平有不良影响 [9]。在本试验中，玉米油组没有观察到这些影响，这突显了研究中使用的参照物之间的差异。这些生化参数都是临床试验中心血管事件发生增加的确凿风险因素 [10]，矿物油组产生了不良生化效应，这可能是导致使用Icosapent Ethyl后产生明显的心血管益处的原因之一。此项提前终止的STRENGTH试验在22个国家的686个地点随机纳入了13078名患者，参与者随机分配为两组，分别接受omega-3 CA药物或玉米油安慰剂治疗，比较这两组的心血管结局。试验结果表明，对比治疗组与对照组之间发生心脏事件的患者数量没有显著差异。并且，服用omega-3 CA药物的患者与服用对照玉米油的患者相比，发生心房颤动的潜在风险更高。 AHA 2020｜STRENGTH 含有Omega-3脂肪酸的鱼油补充剂常常用于预防或减少心脏病并发症的发生。然而，服用omega-3脂肪酸对心血管的益处仍不确定。EPA和DHA的羧酸制剂（omega-3 CA，Epanova™）是一种游离脂肪酸，在肠道吸收过程中不需要胰腺脂肪酶的水解，消除了与高脂肪饮食联合给药的需要，与标准的omega-3乙酯制剂相比，具有更高的生物利用度。这种omega-3 CA先前已被证明对脂质和炎症标记物有良好效果。STRENGTH试验评估了omega-3 CA对心血管结局的影响。 AHA 2020｜STRENGTH STRENGTH试验是一项双盲、随机、多中心试验（2014年10月至2017年4月登记；2020年1月8日结束），在22个国家的686个地点随机调查了13078名患者，参与者被随机分成例数相等的两组，每天接受4克omega-3 CA药物或玉米油安慰剂，比较这两组的心血管（CV）结局。 入选标准：纳入接受他汀类药物治疗的心血管疾病高危患者，甘油三酯180-500 mg/dL，高密度脂蛋白<42 mg/dL（男性）或47 mg/dL（女性）。 治疗组：符合入选标准，每日服用4克omega-3 CA药物的患者（n=6539）。 对照组：符合入选标准，每日服用相同剂量玉米油安慰剂的患者（n=6539）。
图1. 两组患者基线特征及药物情况 （*纳入标准所需要的高强度他汀类药物处方） 研究终点 AHA 2020｜STRENGTH 心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、冠状动脉血运重建和不稳定型心绞痛住院。 AHA 2020｜STRENGTH 2020年1月8日，当在13078名随机患者中记录了1384个主要终点时，数据和安全监测委员会建议终止试验，因为与玉米油相比，omega-3 CA具有临床益处的可能性很低。患者的中位随访期为38.8个月（四分位数范围为32.8，45.4）个月。99.8%的患者记录了生命状态，96.6%的患者获得了完全随访，以评估研究终点。 两组脂质及验证生物标志物的变化，如图2所示：服用omega-3 CA对脂质代谢及炎症因子水平的降低更加明显，血浆中EPA及DHA浓度较对照组显著增加。
图2. 甘油三酯、C反应蛋白、EPA、DHA在血液中的的浓度 （红细胞中EPA或DHA的浓度与心血管风险呈负相关[1,2] ） 有12.0%接受omega-3 CA治疗的患者和12.2%接受玉米油治疗的患者（HR 0.99[95%CI 0.90-1.09]）达到了主要终点，包括心血管死亡、心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建或需要住院治疗的不稳定心绞痛等（详见图3）。治疗组与对照组相比，随访时的各项研究的主要终点与全因死亡的结果均未观察到明显差异（ P <0.05）（详见图3，图4）。根据研究者报告的新发心房颤动发生率（数据未在表格列出，详见研究原文），在治疗组中增加了2.2%，在对照组中增加了1.3%（HR=1.69[95%CI 1.29-2.21]； P <0.001)。 图 3. 两组终点事件发生率比较
图4. 治疗组与对照组主要终点事件发生率比较 治疗组与对照组，在随访时，确定的心血管疾病及一级预防事件（包括糖尿病、年龄、吸烟、hs-CRP升高、蛋白尿、慢性肾脏病等）的发生风险相似，两者差异无统计学意义（P <0.05）。（详见图5-1，图5-2）
图5-1. 治疗组与对照组心血管疾病发生率比较
图5-2. 治疗组与对照组一级预防事件发生率比较 与药物相关的不良事件在omega-3 CA组中比对照组更常见（分别为22.2%和12.9%）。与玉米油治疗相比，使用omega-3 CA的患者停止研究药物治疗（10.8% vs. 8.0%）的发生率更高。Omega-3 CA组胃肠道不良反应发生率（24.7%）高于玉米油治疗组（14.7%）。而在因不良反应导致停药、腹泻、恶心、出血等不良事件的发生率的比较中，两组未见明显差异。（详见图6）
图6. 治疗组与对照组不良事件发生率比较 （*基线入选患者中约30%未患糖尿病） REDUCE-IT研究选用了 Icosapent Ethyl（提纯EPA）作为治疗组药物，选用矿物质油作为参照物进行了相关研究。与使用Icosapent Ethyl药物的REDUCE-IT试验不同，这项试验使用了由EPA和DHA组成的omega-3 CA配方。虽然使用omega-3 CA的EPA含量低于使用 Icosapent Ethyl的EPA含量，但羧酸制剂具有更大的生物利用度，使EPA浓度大幅上升 [3,4]。（详见图7左图） 在STRENGTH试验与REDUCE-IT试验中，分别选择了玉米油与矿物质油作为试验参照物。玉米油在对与心血管风险相关的一系列生化参数（如甘油三酯、LDL-C、Apo-B、超敏C反应蛋白等）的影响较小，而矿物质油则产生了明显的不良生化效应。（详见图7右图）
图7. STRENGTH试验与REDUCE-IT试验对比 AHA 2020｜STRENGTH 1. 与玉米油安慰剂相比，每天服用4克omega-3 CA降低主要不良心血管事件的发生率的效果并不明显。 2. 尽管服用omega-3 CA使血浆EPA水平增加了269%，但缺乏益处。 3. 与REDUCE-IT试验中使用的矿物油相比，玉米油不会升高低密度脂蛋白、载脂蛋白B或超敏C反应蛋白，这表明它是一个真正的中性参照物。 4. 服用omega-3 CA药物的患者与服用对照玉米油的患者相比，尽管差异不大，但前者发生心房颤动的潜在风险较后者增加。
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