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作者：周瀛 干燥综合征（primary Sjogren’s syndrome，pSS）是一种病因不明的慢性自身免疫性疾病，其特征是淋巴细胞浸润和免疫介导的外分泌腺破坏，主要包括唾液腺和泪腺，其他如气道、消化道和阴道等，具体表现为口干、眼干、腹胀、咳嗽、食管反流等。与腺体表现相比，腺体外表现（extraglandular mani-festations (EGMs)）其实对患者生命健康长期预后影响更大。值此世界干燥日，我们来一起盘点回顾一下SS的腺体外表现和目前已经有的治疗措施。  pSS腺体外受累包括全身多个系统，具体见下图：  包括了肌肉骨骼、血液系统、神经系统、皮肤、肾脏、呼吸、心血管、胃肠道等多个系统，致病机制包括组织免疫细胞浸润，内皮细胞功能失调，血管炎症等多方面。  肌肉骨骼系统 肌肉骨骼受累在pSS患者的受累率超过一半，以关节痛和肌痛多见，发生率较高，但真正发展至关节炎和肌炎的却较少。有研究认为SS合并关节痛高达96%，最终发展为关节炎仅有16%，超过70%的pSS患者主诉肌痛，最后诊断为活动性肌炎的仅有0.85-14%。 除严重肌炎外，肌肉骨骼受累患者治疗选择较多，预后一般也较好。症状较轻者可用非甾体抗炎药、羟氯喹，出现关节炎者可用甲氨蝶呤、来氟米特、硫唑嘌呤、艾拉莫德等，少数情况下需要短程使用小剂量糖皮质激素，出现肌炎症状激素量使用较大，且建议联合免疫抑制剂。生物制剂选择上，肿瘤坏死因子拮抗剂，利妥昔单抗，阿巴西普，贝利尤单抗等均有临床研究证实有效，可酌情使用。 皮肤表现 pSS患者可出现广泛的皮肤表现，从常见的皮肤干燥征到严重的血管炎均有，以女性为主，皮肤干燥征是最典型的皮肤表现，患病率高达72%，其他见下表，其表现可见下图。
 皮肤病变的治疗根据受累类型因人而异，皮肤干燥征主要采取局部润肤剂。皮肤血管炎治疗的选择取决于受累范围和程度，需要糖皮质激素伴或不伴免疫抑制剂，如CYC、AZA或MTX。环状红斑主要采用激素、钙调神经磷酸酶抑制剂和羟氯喹。局部皮肤淀粉样变的治疗包括冷冻治疗，电解剖和刮除，病灶内注射曲安奈德，或消融激光治疗等。 神经系统 神经系统表现包括中枢神经系统受累（5%）和周围神经系统（3.7%-16%），属于SS中比较严重和难治的受累系统之一，具体的临床表现见下表。
由于表现特异性不强，极易被忽略，因此往往错失最佳治疗时机。中枢神经系统受累时可使用大剂量糖皮质激素治疗，严重者激素冲击，同时联合免疫抑制剂，如环磷酰胺、吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤等，亦可采用地塞米松联合甲氨蝶呤鞘内注射。此外，还包括血浆置换、利妥昔单抗等。利妥昔单抗对视神经脊髓炎谱系疾病疗效较好。周围神经受累可采用激素和免疫抑制剂，同时联合维生素B1、维生素B12等对症治疗。即使经过正规治疗，神经系统受累患者往往预后较差。 肾脏表现 肾脏受累在pSS中并不常见，仅有5%。慢性肾小管间质性肾炎是pss相关肾受累的主要形式，临床上主要为远端肾小管酸中毒（RTA）。继发于肾小管缺陷，患者出现全身代谢性酸中毒或口服酸摄入后不能酸化尿液。其他包括皮质集合管、Henle近端管状环和远曲小管受累，还包括肾小球肾炎、冷球蛋白血症性血管炎等。只有5-10%的肾脏损害患者报告了肾功能丧失，并可能进展为终末期肾病。 对于肾脏表现，特别严重或活动性间质性肾炎，推荐使用糖皮质激素治疗，免疫抑制剂包括AZA或MMF。持续性低钾血症中，需要补充钾。严重情况下血浆交换可能是一种选择。 血液系统损害 血液系统损害可分为细胞成分和体液成分受累。细胞减少是主要异常，具体表现为白细胞减少（27.3%）、中性粒细胞减少（14-27.3%）、淋巴细胞减少（14-23.9%）、贫血（17.1-23.9%）、血小板减少（29.3-30.5%）。体液成分受累主要表现为高和低丙种球蛋白血症、单克隆抗体病、冷球蛋白血症和自身抗体的存在，其中高丙种球蛋白血症发生率41.8%。淋巴瘤是其中最严重的并发症。与pSS相关的最常见的淋巴瘤类型是边缘区组织学类型的低级别B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。 血液系统受累治疗较复杂，需要根据具体受累成分决定，一般治疗包括激素、免疫抑制剂和生物治疗。对于合并淋巴瘤患者需要个体化治疗。 肺部表现 SS肺部受累发生率高达20%。最常见的肺部表现是气道疾病、间质性肺病（ILD）和呼吸道干燥。最常见的呼吸并发症是ILD，患病率在6-70%之间，其中ILD又可分为非特异性间质性肺炎（NSIP），患病率29-42%，其次是淋巴细胞间质性肺炎（LIP）4-15%。 对于呼吸系统受累，口服激素是一线治疗方法，AZA或MMF、CYC等都被证实有效。利妥昔单抗，阿巴西普包括低剂量IL-2等都有成功案例。但诊断不及时的患者预后极差，容易在原发病基础上反复合并感染，成为SS最常见的死因之一。 胃肠道受累 胃肠道受累的临床表现多种多样，无法完全界定，很多症状可能和治疗用药相关，具体见下表：
治疗方面，轻度胃肠道受累时，简单的促分泌剂药物治疗策略可以改善症状。乳糜泻或PBC需要特定的治疗。PBC需早期使用熊去氧胆酸，使用泼尼松治疗后再使用AZA也是有效的。治疗无效可考虑肝移植。  心血管受累 心血管表现在pSS中很少被报道。pSS患者发生重大心血管事件、脑血管事件和冠状动脉事件的风险较高，其中肺动脉高压是死亡的最常见原因之一。瓣膜返流、收缩功能障碍、心包积液和低冠状动脉储备率的发生率也较高。 目前指南里对于心血管受累没有具体的建议，根据现有的国际指南，建议对每种情况进行个体化治疗。但鉴于全身炎症和免疫失调，对心血管表现的一般预防措施是非常有必要的。 综上所述，pSS腺外受累的诊断和治疗管理是临床医生面临的一个主要挑战。单一的治疗方法不太可能为每个伴有EGMs的患者带来令人满意的结果或长期的疾病控制，必须更好地了解每种类型EGM的发病机制和生物学特性，利用生物技术，如遗传、蛋白质组学或转录组学分析为未来管理疾病的个性化治疗提供基础。
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