 引证本文 中华肝脏病杂志，2022.30（1）：107-109 作者：白洁 郑素军 段钟平 DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20200807-00441 摘要 肝豆状核变性（Wilson病，WD）是一种以铜代谢障碍为特征的常染色体隐性遗传病。它是由ATP7B基因突变引起，导致铜从胆汁排泄障碍，进而在肝脏和脑等部位病理性沉积。早期诊断、早期治疗可以显著改善患者预后。但目前关于妊娠期WD的治疗和管理仍未达成明确共识。现对妊娠期WD的临床管理进行总结，以供临床医生参考。 正文 肝豆状核变性又称威尔逊病（Wilson disease，WD），是一种以铜代谢障碍为特征的常染色体隐性遗传病。该病因ATP7B基因突变、导致铜从胆汁排泄障碍，从而引起肝脏和脑等部位病理性铜沉积。患者的临床表现多样，部分患者无症状，部分患者可出现急、慢性肝功能衰竭和/或神经精神症状[1]。WD的药物选择主要包括促进铜排泄的螯合剂如D-青霉胺，以及抑制肠道铜吸收的锌剂等。目前，关于妊娠期WD的研究较少，而且在临床上需充分考虑孕妇和胎儿的安全性，因此妊娠期WD的临床治疗和管理存在诸多难题和困境。现就近年来妊娠期WD的管理进展进行综述。 一、 妊娠期Wilson病临床特点 除了常见的肝脏异常及神经精神症状外，育龄期女性WD患者常表现为月经减少或闭经、受孕困难，以及反复的流产[2-4]。Pfeiffenberger等研究显示，妊娠前WD未获得诊断的患者流产率约40%[5]。其机制可能是继发于肝功能不全的性激素紊乱和卵巢功能不全，以及胎盘铜异常沉积[2,6]。该研究还表明，神经型WD合并妊娠患者的自然流产率最高，可能是因为这类患者难以充分控制症状、以及与铜在胎盘或子宫的异常沉积有关。 部分WD孕妇在怀孕期间会出现肝病或神经精神症状恶化，如进展为失代偿性肝硬化，甚至出现暴发性肝衰竭[7]。患者的肝功能障碍可能由妊娠期特有的并发症引发，例如妊娠呕吐、先兆子痫、HELLP综合征（hemolysis，elevated liver enzymes，and low platelet syndrome，HELLP syndrome）或妊娠急性脂肪肝。血清胆红素升高及较低的碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平往往提示WD相关的急性肝衰竭[1]。但在妊娠期，由于胎盘型ALP水平升高，可能难以早期发现急性肝衰竭[8]。 二、 Wilson病诊断及产前筛查 对于女性WD患者，大部分可在妊娠前及妊娠期间确诊。目前WD的诊断标准主要基于2001年制定的莱比锡评分，该评分包括了临床、生物化学检查和基因检测等多项指标[9]。妇女妊娠时，高雌激素血症等生理变化会导致生物化学检测结果发生变化，如血清铜蓝蛋白升高（假阴性）等，从而影响诊断。但是对于肝功能异常的孕妇，若常见病因阴性，需警惕WD。对于育龄期女性而言，如果出现闭经、反复流产等症状，也需考虑WD的可能。 2012年欧洲肝病学会（European Association For The Study Of The Liver，EASL）颁布的WD诊疗指南中指出，应该筛查WD患者的后代是否存在基因突变，因为WD的早期诊断和早期治疗可以显著改善患者的预后[10]。对妊娠期WD患者进行产前筛查和咨询有利于母婴健康。最近有研究表明，无创产前检测技术可以精确定量母体循环血液中的胎儿的突变等位基因，从而准确判断有WD风险的胎儿基因型[11]。这对实现WD产前筛查和咨询有重要意义。 三、 妊娠期Wilson病的治疗、监测及预后 （一）药物治疗 1．药物治疗——药物选择、剂量： WD一经诊断，需尽早启动并强调终身治疗、定期随访。患者早诊、早治预后良好，而中断治疗很可能导致病情恶化。目前国内外主流指南推荐妊娠期WD患者应继续驱铜治疗，常用药物包括D-青霉胺、曲恩汀和锌剂，而且妊娠期间应降低螯合剂剂量，而锌剂仍维持每日治疗剂量（150 mg/d）[10,12]。因为妊娠早期是胎儿的致畸性风险最高的时期；而在妊娠晚期，为了更好地促进产妇伤口愈合且避免胎儿铜供应不足，螯合剂应减至最小剂量。美国肝病学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）提出妊娠期间将螯合剂剂量减少为孕前的25%~50%[12]。Pfeiffenberger等研究显示螯合剂（D-青霉胺和曲恩汀）妊娠早期和中期600~900 mg/d、妊娠晚期300~600 mg/d[5]。 2．治疗中存在的热点问题： 实际上，目前妊娠期间WD的药物治疗仍有争议。讨论的焦点主要涉及3个方面：（1）驱铜治疗是否降低自然流产率；（2）妊娠时WD病情是否会恶化；（3）驱铜治疗是否增加新生儿致畸风险。 首先，驱铜治疗是否会降低流产率。Pfeiffenberger等研究显示，与妊娠前WD未获得确诊或妊娠后停止治疗的患者（36%）相比，锌剂和D-青霉胺治疗组的流产率降低（分别为10%、17%），而曲恩汀治疗组的流产率最高（28%）[5]。然而各治疗组的流产率差异却无统计学意义。Dathe等研究也表明，接受铜螯合剂（D-青霉胺、曲恩汀）治疗的孕妇流产率为21%（3/14）[13]。Brewer等指出，29例接受锌剂治疗的WD患者均没有发生自然流产[14]。上述几项研究均显示，驱铜治疗可以显著降低妊娠期WD患者的流产率，而锌剂治疗的孕妇自然流产风险似乎是最低的。但目前尚没有证据表明，在受孕前将铜螯合剂调整为锌剂可以降低流产风险。 其次，妊娠期间WD孕妇病情是否会恶化。EASL和AASLD指南均指出，预防孕妇症状恶化是妊娠期WD管理需要考虑的主要因素，因此怀孕期间应继续驱铜治疗[10,12]。总体来说，接受驱铜治疗的WD孕产妇预后良好；如果中断治疗，则很有可能导致严重的肝脏或神经功能恶化[15-16]。但有研究表明，继续驱铜治疗的少数患者也会出现轻微的肝功能异常和神经功能恶化[5]。肝功能异常在分娩后均可恢复正常，而极少数患者神经功能恶化可能持续至分娩后[5]。尽管孕产妇神经功能恶化发病率很低，仍应引起患者和医生的重视。尤其是对已有神经系统疾病的患者，在妊娠期间和分娩后都应密切监测神经系统症状。近期一项研究显示，WD妇女在孕前强化铜螯合剂治疗，孕期中止驱铜治疗，除了下肢水肿外，并未出现明显异常[17]。然而这一结果还未得到大样本研究证实，妊娠期间停止驱铜治疗对孕妇的安全性仍有待进一步研究。 最后，驱铜治疗是否增加新生儿致畸风险仍有很大争议。铜是人体必需的营养素，在怀孕和哺乳期间其需求量增加，对于胎儿和新生儿的生长发育至关重要。早期研究表明，孕期和产后早期铜缺乏可导致胎儿宫内死亡以及胚胎和胎儿异常，该异常涉及神经、心血管、骨骼肌肉等多个系统[18]。铜缺乏的致畸作用包括多种机制，如选择性铜酶活性降低、氧化应激增加、铁代谢改变、血管生成减少和细胞信号改变等[18]。已有报道，铜螯合剂D-青霉胺在动物模型和人类中都具有严重的胎儿致畸性。D-青霉胺与新生儿中枢神经系统发育异常、结缔组织病、甲状腺功能减退等均有关[5,18]。曲恩汀理论上也有致畸作用，动物研究证实会导致胎儿脑损伤[19]，但到目前为止，还没有关于曲恩汀对人类致畸性的报道。鉴于铜螯合剂会增加致畸风险，同时要考虑到不加重患者的症状，对妊娠妇女既不能过度驱铜，也不能驱铜不足，必须将血铜控制在一个合适的范围内。EASL和AASLD指南推荐在妊娠期应减少螯合剂治疗剂量（包括D-青霉胺和曲恩汀），而分娩后剂量增加至妊娠前水平[10,12]。此外，在怀孕期间应定期监测临床症状和肝功能及血铜、尿铜等生物化学指标，根据结果调整治疗剂量，避免过度治疗从而导致铜缺乏。Pfeiffenberger等的大型队列研究中，D-青霉胺和曲恩汀治疗组出生缺陷的总体发生率较低，且与普通人群的预期发生率相当[5]。另外2项研究也显示，在铜螯合剂（D-青霉胺和曲恩汀）治疗下，没有出现新生儿严重先天缺陷的情况[13,16]。 与螯合剂相比，锌剂致畸的风险更低，妊娠期可继续维持每日治疗剂量。但Brewer等也报告了接受锌剂治疗的19例WD孕妇，在26次分娩中出现了2例先天性异常（小头畸形和心脏缺陷）[14]。目前，尚没有证据表明在怀孕前改用锌剂可以降低出生缺陷的风险[5]。因此，对于妊娠前接受螯合剂治疗的WD患者，可以继续该药物治疗。由于所有的驱铜药物（包括锌剂）都会进入母乳，并可能导致婴儿铜缺乏，因此一般不建议母乳喂养[1]。 （二）监测 在已经成功妊娠的情况下，首先应对患者基线的临床症状和生物化学指标进行评估。为了预防患者症状恶化，在整个妊娠过程中，也应定期监测神经精神症状及肝功能、血清铜蓝蛋白、尿铜等生物化学指标。并根据结果调整药物治疗剂量，尤其是螯合剂的剂量。由于肝硬化、门静脉高压会增加产妇围产期出血的风险，定期评估肝硬化的情况也有助于成功分娩。 （三）预后 总的来说，接受驱铜治疗的WD患者怀孕是安全的，大多数患者都成功怀孕及分娩。即使接受驱铜治疗，新生儿出生缺陷的风险通常较低。 四、 总结与展望 对于妊娠期WD患者及其胎儿，驱铜治疗是有益的。在妊娠期间，需降低螯合剂治疗剂量，而锌剂可维持治疗剂量。整个妊娠过程中，要监测孕妇临床症状及生物化学指标，根据情况调整药物剂量。目前关于妊娠期WD最佳治疗方法尚未达成明确的共识，药物治疗对新生儿的远期生长发育是否有影响、不同基因型和表型的药物疗效是否有差异等问题仍需进一步研究。 参考文献 [1]CzonkowskaA, LitwinT, DusekP, et al. 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