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生科云网址：https://www./ 编译：微科盟胜寒，编辑：微科盟Tracy、江舜尧。 与相应的正常组织相比，肿瘤表现出显著的代谢变化。这些代谢改变可以支持合成代谢，使其在恶劣环境中生存，并调节促进恶性增殖的基因表达程序。目前尚不清楚这些代谢变化在恶性转化过程中是如何发生的，还是它们本身是肿瘤发生的驱动因素。然而，肿瘤发生的许多主要因素，包括细胞命运、存活和增殖都受到代谢调节。在这篇文章中，我们回顾了证明代谢途径在支持肿瘤发展早期阶段的过程中发挥关键作用的证据，讨论了细胞内在因素（如起源细胞或转化癌基因）和细胞外在因素（如局部营养素可用性）如何促进或抑制肿瘤的发生。深入了解代谢途径如何控制肿瘤发生，将有助于设计代谢干预措施以限制肿瘤发病率。 亮点： 论文ID 主要内容 1. 引言 癌症是一种对正常组织稳态的颠覆，其中细胞逃避或无法在空间和时间上获得其适当的身份，导致不受控制的增殖。越来越多的致癌基因和肿瘤抑制因子的突变会损害正常的发育途径，并导致异常增殖。然而，这种突变并非肿瘤所独有，正常的人体组织也可能存在与癌症相关的突变，单个细胞可以维持多种致癌突变，并在不引起任何明显病理的情况下进行克隆扩增。此外，癌性病变根据其表达的组织或细胞类型有不同的结果。因此，致癌突变并不一定足以启动肿瘤发生，基因组改变之外的因素，如细胞状态和环境压力，可能会影响引发肿瘤的潜力。 代谢正在成为引发癌症和肿瘤进展的潜在力量。为了启动和形成肿瘤，癌细胞必须扩张和/或自我更新、存活和分裂(图1)，这些过程需要代谢改变，以产生生长和增殖所需的生物量。代谢物还可以调节调节细胞状态的信号通路和基因表达程序，从而可能改变细胞对致癌基因突变的反应方式。识别或分离肿瘤起始细胞所固有的挑战限制了我们对肿瘤起始过程中代谢变化的时间以及代谢变化如何支持肿瘤进展的理解。尽管如此，已有的肿瘤研究揭示了代谢网络如何使癌细胞在面临选择压力的情况下生长，为理解代谢如何促进肿瘤启动提供了一个框架。本综述旨在利用对癌症生长的代谢决定因素的研究，以及对肿瘤起始代谢驱动因素的研究，以深入了解代谢物可能决定肿瘤起始的早期阶段的机制，并探索代谢干预控制癌症发病率和进展的潜力。我们首先讨论可能受代谢控制影响的肿瘤发生的主要障碍，然后提供实例，证明癌细胞在肿瘤进展中固有的代谢网络的作用，并突出环境因素如何影响肿瘤发病率的示例。
图1 肿瘤起始阶段的挑战 细胞必须克服多重障碍才能形成肿瘤。a，尽管负责引发肿瘤的原代细胞在肿瘤类型之间甚至在肿瘤类型内可能有所不同，但起源的癌细胞通常是干细胞或祖细胞，或具有重新进入细胞周期并经历异常增殖能力的细胞。b，为了形成肿瘤，这些癌症起始细胞必须避免分化和衰老，并在经历连续的群体倍增之前抵抗诸如免疫识别或组织结构或局部代谢变化引起的细胞死亡等挑战。c，在已建立的肿瘤中，具有干性特征的肿瘤起始细胞亚群具有重新起始肿瘤的潜力，这些细胞通常具有抗药性，并导致治疗后癌症复发。 2. 肿瘤起始的代谢障碍 迄今为止，很少有研究直接评估代谢在肿瘤起始中的作用。肿瘤起始细胞很少见，因此很难分离和研究。此外，许多肿瘤类型的细胞来源不明确，使建模变得复杂。肿瘤起始所需的几个关键过程，包括持续的自我更新、存活和增殖。在本节中，我们旨在强调代谢如何影响这些关键过程，以说明代谢可能形成肿瘤起始的潜在机制。 2.1 调节癌细胞命运 调节细胞特性的基因表达程序的改变促进了肿瘤的启动，一般来说，有利于分化而非自我更新的方法将拮抗肿瘤启动。对癌细胞和干细胞的研究越来越多地涉及代谢控制细胞命运程序，这一主题在其他地方已被广泛回顾。通常，代谢和细胞命运控制之间的联系围绕着代谢物调节DNA和组蛋白化学修饰的潜力。 尽管转录因子是转录网络的最终守护者，但染色质组织在控制DNA可及性和基因表达方面也至关重要。DNA和某些组蛋白赖氨酸残基的甲基化通常与基因抑制相关；相反，组蛋白乙酰化通常与允许基因表达的环境共同发生。与基因表达程序的异常调节一致，癌细胞经常表现出紊乱的染色质组织，约50%的人类肿瘤中发现编码染色质调节蛋白的基因突变。 这些化学加合物的沉积和清除与细胞代谢密切相关，代谢物既是许多控制染色质修饰的酶的关键底物，也是其产物。DNA甲基转移酶和组蛋白甲基转移酶都使用s -腺苷甲硫氨酸作为甲基供体，产生s -腺苷同型半胱氨酸，后者又可以竞争性地抑制甲基转移酶。组蛋白乙酰转移酶使用乙酰辅酶a作为底物，反过来又被辅酶a抑制。α-酮戊二酸依赖的双加氧酶家族，包括负责组蛋白去甲基化和甲基化胞嘧啶的酶，消耗α-酮戊二酸和分子氧作为底物，并被其产物琥珀酸以及结构相似的代谢物如富马酸和2-羟基戊二酸抑制。因此，这些代谢物水平的波动可能会潜在地改变染色质格局，并形成控制细胞身份的基因表达程序 (图2)。上述大多数代谢物是三羧酸(TCA)循环的中心中间产物或来自TCA循环中间产物，这表明TCA循环动态的改变可能向细胞核发出信号，以控制基因表达程序。相对于该代谢物和其他可能竞争酶活性位点的类似代谢物的浓度，这些代谢物影响染色质格局的能力取决于酶对特定代谢物的亲和力。
图2 代谢物具有调节染色质修饰酶的潜力 a， S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是DNA和组蛋白甲基转移酶（MT）的专性甲基供体。该反应产生S-腺苷同型半胱氨酸（SAH），它可以作为甲基转移酶的竞争性抑制剂。乙酰辅酶a被组蛋白乙酰转移酶（HAT）用于在组蛋白上沉积乙酰化标记，这是一种被辅酶a（CoA）抑制的反应。组蛋白脱乙酰酶（HDAC）可以通过水解来脱乙酰组蛋白。组蛋白去甲基化是由含有Jumonji结构域的（JHDM）α-酮戊二酸（α-KG）依赖性双氧酶介导的，而α-KG依赖性10-11易位（TET）酶通过氧化促进DNA去甲基化（5-甲基胞嘧啶至5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）、5-甲酰基胞嘧啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC））。b，肿瘤代谢产物琥珀酸盐、富马酸盐和2-羟基戊二酸盐（2-HG）与α-KG具有结构相似性，并作为α-KG依赖性酶的竞争性抑制剂。IDH1/IDH2的功能获得突变或琥珀酸脱氢酶（SDH）和富马酸水合酶（FH）的功能丧失分别导致2-羟基戊二酸盐、琥珀酸盐和富马酸盐的积累。TCA，三羧酸。 代谢产物是否控制影响肿瘤发生的染色质程序，在很大程度上尚不清楚，尽管新的证据支持这一观点。在多种人类恶性肿瘤中，编码代谢酶异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1/IDH2）的基因中发现了频繁、反复的点突变。这些突变型IDH1/IDH2催化α-酮戊二酸还原为D-2-羟基戊二酸，这是一种通常存在于细胞中的微量代谢产物。高水平的D-2-羟基戊二酸与α-酮戊二酸依赖性双氧酶的抑制、组蛋白和DNA的甲基化以及异常的自我更新有关。重要的是，对染色质和细胞命运的代谢影响不限于突变导致代谢产物病理性积累的情况。例如，内源性代谢网络支持α-酮戊二酸的产生，其促进分化并拮抗多个谱系中的肿瘤形成。这些发现与以下观点一致，即代谢改变改变了α-酮戊二酸依赖性双加氧酶底物和抑制剂之间的平衡，直接调节染色质可及性和与细胞命运和肿瘤发生相关的基因表达程序。 更广泛地说，代谢和染色质调节之间的联系提高了一种可能性，即代谢可以促进或对抗允许肿瘤发生的染色质环境的建立。并不是所有的细胞都能同样适应命运的变化。例如，“可塑性”细胞，如干细胞和祖细胞，通常是导致癌症发生的细胞。然而，某些条件允许分化细胞恢复到祖细胞样状态（去分化）或进入有利于肿瘤生长的可塑性状态。因此，有利于肿瘤发生的染色质状态可能因起源细胞甚至转化癌基因的不同而不同。细胞类型特异性代谢谱研究将有助于揭示内源性代谢网络在塑造染色质中的调节作用。 尽管染色质调节是代谢与癌症细胞命运控制之间的一种联系，但代谢产物可以以许多其他方式改变基因表达程序。事实上，无数的信号通路可以调节控制细胞命运的基因表达程序，其中许多通路本身容易受到细胞内代谢产物的调节。值得注意的是，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）或AMP激活蛋白激酶是营养物质可用性和能量状态的关键整合者，对最终调节基因表达的信号网络进行直接或间接控制。例如，活性氧（ROS）诱导多种细胞类型的分化。从线粒体电子传输链泄漏的电子是细胞ROS（包括过氧化氢、羟基自由基、超氧化物自由基阴离子和脂质氢过氧化物）的主要来源，这种泄漏因代谢改变而加剧。例如，在皮肤中，线粒体来源的ROS对于notch依赖的转录和β-catenin激活都是必需的，它们分别控制表皮分化和毛囊大小。因此，抑制ROS可能有利于促肿瘤程序的维持。代谢和癌细胞命运之间的联系围绕着生理相关性和特异性。代谢物的生理变化通过特定效应物控制肿瘤细胞命运的程度可能需要将体内代谢物定量和单细胞测序分析与时间基因组编辑技术相结合。 2.2 促使癌细胞存活 细胞死亡，无论是内在控制的还是由免疫系统介导的，都是肿瘤抑制的一种有效机制。代谢是细胞生存的关键，代谢失调会引发多种形式的细胞死亡。将代谢与细胞死亡联系起来的一个中心机制是ROS的产生。低剂量的ROS可以改变细胞信号级联，高剂量的ROS可以破坏包括蛋白质和DNA在内的大分子。这种适度的损伤可以促进肿瘤的发生，因此抗氧化剂可以在一些小鼠模型中防止ROS诱导的癌症(图3)。然而，在高水平，特别是脂质氢过氧化物，ROS可以阻碍细胞的适应性，甚至引发ROS依赖和铁依赖形式的细胞死亡，称为铁死亡。其特征是细胞膜中的脂质过氧化增强(图3)。尽管死亡的抑制与肿瘤启动没有直接联系，但癌细胞可能对铁死亡细胞表现出高度敏感性，一些肿瘤上调了防止铁死亡的通路。在这种情况下，增强抗氧化防御以抵消ROS的破坏作用为癌细胞提供了优势。
图3 与肿瘤进化相关的ROS调控过程 a，干细胞维持自我更新能力需要低水平的活性氧（ROS）。ROS水平的增加会导致DNA和蛋白质中的大分子损伤，并导致肿瘤的发生。自由基形式的过量ROS积累可引发脂质过氧化，最终导致细胞凋亡。b， ROS以过氧化氢或O2−的形式离开线粒体（通过超氧化物歧化酶将其转化为过氧化氢）。过氧化氢部分通过蛋白质中半胱氨酸残基的氧化来改变细胞信号。过氧化氢也可以转化为羟基自由基(⋅OH），其参与脂质过氧化物（LOOH）的生成，最终引发细胞铁死亡。ROS可以进一步损害DNA和蛋白质，这也可能导致细胞凋亡。细胞外应激，包括缺氧和营养缺乏，也会引发细胞凋亡，细胞凋亡是在细胞色素c从线粒体释放到胞浆中后发生的，营养缺乏也会导致自噬。NRF2诱导抗氧化基因死亡表达，维持氧化应激稳态。NRF2水平由KEAP1控制，KEAP1促进NRF2泛素化和降解。 抗氧化剂还可以通过抑制失巢凋亡(一种由基质脱离引起的细胞死亡形式，与增强的ROS水平有关)对癌细胞有利。从机制上讲，上皮细胞基质脱离后葡萄糖摄取的减少降低了葡萄糖依赖性NADPH的产生，这对维持内源性抗氧化程序很重要。因此，外源性抗氧化剂允许上皮细胞维持不依赖于锚定的细胞生长，这是早期肿瘤发生的一个标志。抗氧化剂还可以通过促进在高氧化环境中的生存来促进肿瘤进展的后期，如转移。因此，有利于NRF2(一种调节抗氧化蛋白表达的转录因子)组成激活的体细胞突变在人类癌症中很常见，遗传研究已经证实NRF2促进多种肿瘤类型的发生和发展。综上所述，ROS在代谢和细胞存活之间提供了强有力的联系，但ROS在肿瘤起始中的确切作用可能是复杂的和环境特异性的。 代谢和细胞死亡也通过线粒体复杂地联系在一起，线粒体是产生能量和诱导细胞凋亡(一种程序性细胞死亡)所必需的。某些代谢触发因子，包括营养饥饿、缺氧和氧化应激，可以激活细胞凋亡，其特征是细胞色素c从线粒体内膜空间释放到细胞质中，激活死亡介导的caspases。虽然仅抑制细胞凋亡并不足以诱导致癌，但许多常见的癌基因和肿瘤抑制因子调节细胞凋亡的易感性，这表明细胞凋亡与其他途径共同控制肿瘤进展。 营养缺乏也可以通过自噬诱导细胞死亡。尽管短期自噬可以帮助细胞应对营养供应的短暂中断，但长期的营养限制会导致自噬细胞死亡。因此，与通常被认为是肿瘤抑制机制的凋亡不同，自噬可以同时具有促肿瘤和抗肿瘤功能，这取决于环境。其他营养获取策略，如大型胞饮作用和受体介导的内吞，也可以促进癌细胞在不同微环境中的生存。同样，大细胞淋巴瘤细胞通过低密度脂蛋白受体介导的内吞作用获得胆固醇，以及随后细胞脂质组成的变化使细胞能够抵抗铁蛋白细胞死亡。因此，深入了解癌细胞类型和突变特征如何形成癌细胞营养素获取的首选途径，可能会暴露出新的靶向脆弱性，从而导致癌细胞死亡。 非细胞自主形式的细胞死亡是肿瘤抑制的另一种机制。与恶性细胞不断被检测和清除的概念一致，免疫缺陷和免疫抑制与人类肿瘤易感性的增强相关。肿瘤通过下调抗原呈递和建立免疫抑制肿瘤微环境(TME)来阻止免疫识别。癌症和免疫细胞之间的代谢相互作用越来越被认为是抗肿瘤免疫的关键(框1)。在免疫抑制TME建立之前，癌细胞如何在起始的早期阶段避免被发现和消除尚不清楚。具有肿瘤起始能力的干细胞通过进入缓慢循环的静止状态来逃避先天免疫的检测。静止的成体干细胞也可以抑制MHC I类抗原的表达，以避免被CD8 T细胞检测。静止这种独特的代谢状态是否有助于免疫逃避，引发癌症的细胞是否可以选择这种代谢状态，仍有待探索。 框1 癌症和免疫细胞之间的代谢相互作用 2.3 支持异常细胞增殖 为了实现增殖，恶性细胞必须满足细胞增殖的生物合成要求(图4)。迄今为止，大多数确定癌细胞如何重新重组代谢以进行异常增殖的工作都是在培养的细胞中进行的，通常是非生理浓度的营养物质。因此，目前研究的一个主要途径是阐明肿瘤中生长的细胞与组织培养中生长的细胞的代谢需求有何不同。当然，同位素追踪研究揭示了体外生长的癌细胞与体内生长的肿瘤在代谢偏好上的重大差异。同样，简单地改变培养基的组成就可以诱导培养细胞发生大规模的代谢改变，这意味着营养的可获得性是决定代谢表型的主要因素。这些特定于环境的偏好可以转化为代谢需求的改变。基因筛选显示，在体外2D中生长的胰腺癌细胞或在小鼠体内生长的胰腺癌细胞对代谢的需求总体上相似。其中一些相似之处可能是因为对细胞生长施加了特定的限制，用于体内肿瘤形成实验。然而，也出现了一些关键的差异，例如，参与血红素合成的基因在体内比在体外更重要，可能是因为体内血红素降解增加。此外，3D细胞培养物在体内保存的依赖性优于2D细胞培养物。这些发现表明，尽管在一系列环境条件下，细胞生长的许多基本原理是相似的，但局部条件可以调节支持生长的代谢策略。
图4 代谢途径支持生物量积累 为了满足增殖的代谢需求，细胞输入营养物质，包括葡萄糖和谷氨酰胺，它们促进糖酵解和三羧酸(TCA)循环。糖酵解的中间产物和三羧酸循环是合成核苷酸、蛋白质和脂质的重要前体。糖酵解和TCA循环产生还原物NADH和FADH2，它们在电子传递链中被氧化，通过氧化磷酸化驱动ATP的生成。一碳代谢为核酸合成提供一碳单位，参与维持氧化还原平衡、甲基化反应和丝氨酸分解代谢。FAO，脂肪酸氧化;PPP，磷酸戊糖途径;SSP，丝氨酸合成途径。 的确，从广义上讲，生物量积累的代谢需求本质上是不变的。例如，增加质量必然需要加强营养吸收，而葡萄糖和氨基酸(最显著的是谷氨酰胺)等丰富的营养物质为合成细胞分裂所需的膜、蛋白质和核酸提供了原料。肿瘤生长的基础是营养摄取，因此通过PET成像评估18F-氟脱氧葡萄糖的摄取是临床癌症诊断、分期和治疗监测的关键。同样，18F标记的谷氨酰胺类似物被证明是一种有用的方法，用于监测组织中的肿瘤生长，如大脑，在这些组织中，高糖摄取阻碍了18F-氟脱氧葡萄糖成像的应用。一旦被增殖细胞获取，葡萄糖和氨基酸就会被输送到中枢代谢网络中，产生能量，减少大分子合成所需的代谢物。下面，我们将讨论癌细胞维持增殖所采用的代谢策略，因为这些网络甚至可能在肿瘤形成的早期阶段就参与其中。 2.3.1 中枢代谢网络:糖酵解和TCA循环 通过糖酵解的葡萄糖分解代谢生成ATP，糖酵解的中间产物还作为磷酸戊糖途径和丝氨酸合成途径(以及其他途径)的起始代谢产物(图4)。磷酸戊糖途径和丝氨酸生产的下游途径为核苷酸生物合成提供了核糖骨架和其他关键的中间产物，这两条途径都可以生成NADPH，这对生物合成反应和抗氧化防御至关重要。 在TCA循环中，氨基酸和糖酵解产物丙酮酸的氧化将还原等价物转移到电子载体NAD 和FAD，形成NADH和FADH2，它们反过来将电子沉积到电子传递链。与糖酵解的中间产物一样，TCA循环的中间产物也是关键生物合成途径的前体。乙酰辅酶a是在细胞质中合成脂肪酸所必需的，但在线粒体中产生的乙酰辅酶a不能穿过线粒体内膜。相反，细胞质乙酰辅酶a是由TCA循环中间柠檬酸提供的，它可以通过ATP柠檬酸裂解酶的作用从线粒体转运到细胞质产生乙酰辅酶a。琥珀酰辅酶a是血红素产生的前体，草酰乙酸转氨化为天门冬氨酸，反过来，天门冬氨酸是核酸和蛋白质生物合成所必需的。这种突变由谷氨酰胺分解代谢介导的无突变或TCA循环再填充来平衡。为了保持TCA循环的运行并不断产生生物合成前体，细胞必须再生氧化电子载体。因此，高能电子沉积到线粒体电子传递链中，不仅通过氧化磷酸化促进ATP的产生，而且还促进NAD 和FAD的再生，以促进底物的持续氧化(图4)。在细胞质中，丙酮酸还原为乳酸盐和伴随的NAD 再生促进了依赖NAD 的代谢途径，包括糖酵解和丝氨酸合成。 2.3.2 肿瘤代谢的异质性 虽然这些核心代谢过程对增殖至关重要，但每个途径的相对活性可能有显著差异。尽管细胞增殖所带来的代谢挑战可能是相对恒定的，但细胞获取和代谢营养物质的方式可能取决于特定环境。越来越多的证据表明，肿瘤表现出很大程度的代谢异质性，受细胞或组织起源以及细胞内在和细胞外在因素的影响。非小细胞肺癌(NSCLC)和胰腺导管腺癌(PDAC)的小鼠模型显示，尽管这两种肿瘤类型由相同的起始病变驱动，但NSCLC肿瘤比PDAC肿瘤更依赖支链氨基酸作为代谢途径的燃料。然而，代谢并不是一成不变的。转移性克隆在进入新的组织时，往往会重新调整代谢。与MET82诱导的肝肿瘤相比，MYC诱导的肝肿瘤葡萄糖和谷氨酰胺分解代谢升高。 癌细胞谱系和癌基因表达在确定肿瘤代谢谱中的作用表明，代谢表型可能在肿瘤发生的早期建立。不同祖细胞引起的白血病被发现表现出与其正常起源祖细胞一致的代谢谱。造血干细胞在TCA循环中很少表现出葡萄糖衍生的丙酮酸氧化，而正常胸腺T细胞通过丙酮酸脱氢酶表现出显著的丙酮酸氧化。因此，丙酮酸脱氢酶抑制会损害T细胞白血病的发展。同样，对正常乳腺群体的研究显示，肿瘤中似乎保留了对氧化磷酸化和糖酵解的固有偏好。 控制肿瘤代谢的因素可能超出了谱系和致癌特征。例如，一项对80多个NSCLC细胞系的研究表明，尽管培养条件相同，但这些细胞系的葡萄糖和谷氨酰胺的使用量和途径各不相同。因此，代谢物的可用性可能会限制肿瘤的起始和生长，但特定的代谢环境可能会根据癌细胞本身的特性和需求施加不同的选择压力。例如，生理丝氨酸水平可能会限制肿瘤的生长，但对获得性突变做出反应的丝氨酸合成机制的上调使癌细胞能够逃避这种选择压力。在NSCLC细胞系中，NRF2转录因子的致癌激活增加了丝氨酸合成基因的表达，从而诱导癌细胞对丝氨酸饥饿的抵抗和对磷酸甘油酸脱氢酶的依赖，作为重新丝氨酸合成的起始步骤。因此，肿瘤的成功启动似乎依赖于癌细胞获得突变，这些突变使细胞能够利用可用的代谢物来满足生存和增殖的代谢需求。 3. 肿瘤起始的代谢变化 代谢改变可以在许多方面支持肿瘤的生长和/或进展。在这里，我们讨论细胞内在代谢特征与肿瘤发生相关的例子。 3.1 代谢酶中的生殖系突变 代谢途径可影响肿瘤发生的直接证据来自家族性癌症易感性的遗传学研究。编码琥珀酸脱氢酶（SDH）复合物或富马酸水合酶（FH）亚基的基因功能缺失突变（催化TCA循环中的步骤）可导致家族性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤，分别是肾上腺髓质或自主神经系统的密切相关神经内分泌肿瘤。编码SDH成分的基因的种系突变也发生在其他癌症类型中，包括肾癌和胃肠道间质瘤，而FH的种系变异使得患者易患肾细胞癌和遗传性平滑肌瘤。研究表明，Sdhb缺失和伴随的α-酮戊二酸依赖性双加氧酶抑制不足以在嗜铬细胞瘤小鼠模型中驱动肿瘤的发展，但当Sdhb缺失与肿瘤抑制基因缺失结合时，可以加速肿瘤的发生。 SDH或FH的突变可能由于其各自底物琥珀酸盐和富马酸盐的病理积累而易于肿瘤形成。这些肿瘤代谢产物的积累足以抑制α-酮戊二酸依赖的双加氧酶的子集，包括10-11易位(TET)甲基胞嘧啶双加氧酶，含有jumonji结构域的组蛋白去甲基酶和脯氨酸羟化酶，这些酶以缺氧诱导因子(HIF)复合物的不稳定α亚基为目标进行降解(图5)。SDH 或者 FH突变的肿瘤经常表现出染色质高甲基化。除脯氨酸羟化酶外，其他双加氧酶可能有助于琥珀酸盐和富马酸盐的致癌作用。例如，富马酸至少部分通过沉默miR-200来诱导肾癌细胞的上皮间充质转化。此外，琥珀酸、富马酸和2-羟基戊二酸被认为通过抑制KDM4A/B组蛋白去甲基酶来抑制DNA损伤修复。
图5 缺氧反应的代谢调节 在常氧条件下，缺氧诱导因子-α (HIFα)亚基被脯氨酸羟化酶(PHD) -α -酮戊二酸(α-KG)依赖的双加氧酶降解。活性氧(ROS)或肿瘤代谢产物琥珀酸盐和富马酸盐的积累可阻断脯氨酸羟化酶的活性，而与缺氧无关。编码三羧酸(TCA)循环亚基(OGDHL, DLST, SDH, FH, MDH2)和苹果-天冬氨酸穿梭(SLC25A11, GOT2)的基因的种系突变也与遗传性癌症综合征的发展有关。 SDH或FH的丢失或失活具有除抑癌代谢介导的双加氧酶抑制外的其他代谢后果。例如，尽管SDHA或SDHB的耗竭都能诱导琥珀酸积累，但SDHA在人类肿瘤中通常不会发生突变。这说明，在某些情况下，ROS可能在肿瘤生长的驱动因素中占主导地位。此外，富马酸可以直接修饰活性半胱氨酸残基，从而调节蛋白质功能。富马酸对KEAP1内的半胱氨酸残基进行共价修饰，从而抑制了其调控NRF2的能力，进而在肾囊肿和肿瘤中诱导抗氧化基因表达。因此，在小鼠中的遗传研究证实，由Fh1缺失驱动的肾囊肿形成与HIF1无关。高甲基化和/或HIF稳定在多大程度上有助于SDH或FH损失的促肿瘤作用仍有待阐明。 琥珀酸盐和富马酸盐的积累可能会产生特定环境的影响，这只能通过多种组织类型的遗传和生化联合方法来揭示。由SDH或FH的丧失驱动的HIF激活可能会驱动代谢重组，有利于适应缺氧。这种促缺氧适应可能与遗传性副神经节瘤特别相关，这种瘤通常发生在颈动脉体，颈动脉体是一种指挥身体对低氧水平反应的感觉器官。虽然SDH和FH是与癌症易感性综合征相关的代谢酶最常见的例子，但对原因不明的遗传性疾病患者的全外显子组测序已经确定了其他候选基因。研究者在嗜铬细胞瘤或副神经节瘤患者中发现了MDH2、OGDHL和DLST的种系突变，它们都编码TCA周期的成分，以及GOT和SLC25A11的种系突变，它们编码苹果酸-天冬氨酸穿梭酶的成分，将细胞质还原等量物转移到TCA周期(图5)。这些突变促进肿瘤发生的程度，以及它们是否具有共同的发病机制，仍有待阐明。未来的工作可能会继续揭示生殖系突变在癌症易感性代谢控制中的新作用。 3.2 代谢酶的体细胞变化 研究上述家族性癌症易感性综合征的结果支持代谢可以直接用于支持肿瘤起始的概念。然而，人类肿瘤在代谢酶中只表现出少数频繁的、复发的体细胞突变，这可能是因为代谢酶的基因突变可能会降低细胞的适应性或阻碍肿瘤进化所需的代谢可塑性。 与这一观点一致的是，人类癌症中最常见的代谢性体细胞突变赋予的是功能的增强，而不是功能的丧失。IDH1/IDH2的反复突变在多种人类恶性肿瘤中被发现，包括急性白血病和胶质瘤。突变影响酶催化位点的特定精氨酸残基，使IDH1/IDH2产生肿瘤代谢产物D -2-羟戊二酸，而不是结构相似的α-酮戊二酸 (图2b)。D -2-羟戊二酸是几种α-酮戊二酸依赖性双加氧酶的竞争性抑制剂，IDH突变肿瘤通常表现出染色质高甲基化和分化受损。在胶质瘤中，IDH1突变似乎是早期事件，先于TP53突变，这表明这些突变可能有助于肿瘤起始。IDH2突变降低小鼠骨髓细胞的分化能力，并使间充质祖细胞在体内形成肉瘤。在这里，2-羟戊二酸的大量积累诱导了DNA高甲基化和向脂肪细胞或软骨细胞谱系的分化受损。在IDH2突变型白血病中，DNA高甲基化和分化受损被选择性突变型IDH2抑制剂逆转，这表明持续产生2-羟戊二酸可能是维持肿瘤发生所必需的。此外，尽管TET2突变经常在克隆性造血中发现，但IDH1/IDH2突变并非如此，这表明IDH1/IDH2突变不是急性髓性白血病的常见起始事件。 拷贝数的改变可能为代谢基因影响肿瘤发生和发展提供了另一种途径。PHGDH编码磷酸甘油酸脱氢酶，启动丝氨酸合成。PHGDH的过表达诱导与乳腺上皮细胞转化相关的表型改变。随着越来越多的癌症基因组被测序，被鉴定出具有复发性(尽管不频繁)突变的酶的数量正在增加。在某些情况下，肿瘤发生有明确的逻辑联系。例如，D2HGDH编码将D -2-羟戊二酸转化为α-酮戊二酸的蛋白，在弥漫性大B细胞淋巴瘤中发生突变，影响D -2-羟戊二酸与α-酮戊二酸的比例，从而影响染色质甲基化。 线粒体DNA的周期性突变在肿瘤中发生的速度与常见的癌症驱动因素相似，这提高了氧化磷酸化的破坏可能在某些肿瘤类型中提供选择优势的可能性。对代谢基因的体细胞突变率如何与其他基因的突变率进行系统评估，以及这些突变是在肿瘤进化的早期还是晚期出现，将为代谢网络如何控制肿瘤起始提供见解。 3.3 癌基因和肿瘤抑制基因 许多常见的致癌驱动因素直接调节代谢途径，然而，尚不清楚癌基因的代谢失调是否促进了肿瘤的发生，还是仅仅使肿瘤生长。证据表明，代谢物可能是常见癌症驱动因素的真正效应器。例如，致癌KRAS诱导胰腺腺泡细胞恢复到更像导管的谱系(这一过程称为腺泡到导管化生)，然后形成胰腺上皮内瘤变，最终形成PDAC。在小鼠原代胰腺腺泡细胞中，Kras可使乙酰辅酶a积累，从而促进固醇生物合成和组蛋白乙酰化。阻断乙酰辅酶a的合成会损害腺泡到导管化生，这表明这些kras介导的代谢变化是肿瘤发展早期所必需的。同样，由p53缺失驱动的代谢变化可能促进胰腺上皮内瘤变向PDAC的转变。在小鼠PDAC细胞中恢复野生型p53功能可诱导α-酮戊二酸的积累并诱导PDAC细胞分化为胰腺上皮内瘤。即使在p53缺失的情况下，通过诱导α-酮戊二酸抑制分化表明α-酮戊二酸依赖的双加氧酶的代谢调节是PDAC细胞命运调节的一个关键方面。因此，有利于α-酮戊二酸依赖的双加氧酶抑制的代谢改变可能是SDH或FH家族性癌症综合征之外的癌症相关突变的共同特征。总之，代谢可以是癌症细胞命运转变的一个不可分割的组成部分，因此，确定致癌突变下游的特定代谢改变在多大程度上控制决定肿瘤起始和进展的基因表达程序将是非常有意义的。 3.4 内在代谢表型 在没有致癌基因突变的情况下，内源性代谢网络是否支持或拮抗肿瘤启动在很大程度上仍然是一个悬而未决的问题。新出现的证据表明，在某些情况下，特定的代谢特征可能起到抑制肿瘤发生的作用。例如，造血干细胞具有高水平的抗坏血酸，随着分化而降低。抗坏血酸是增强TET2活性的辅助因子，因此，在小鼠白血病模型中，抗坏血酸耗尽加速了肿瘤进展，这表明细胞内固有的抗坏血酸抑制了造血干细胞中的异常自我更新程序。在黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)中，神经干细胞引发脑肿瘤需要过渡到高度氧化状态，从而使肿瘤启动细胞永生化。因此，特定环境的代谢瓶颈可能会限制肿瘤的发生。 干细胞通常是恶性肿瘤的起源细胞，一些证据表明，支持干细胞自我更新的代谢程序也可能支持肿瘤的发生和发展。在肠干细胞中，线粒体丙酮酸载体的表达较低，但随着分化而增加。抑制线粒体丙酮酸载体可以防止线粒体中葡萄糖衍生丙酮酸的氧化，并促进肠道干细胞的扩张。在人类中，与正常结肠组织相比，线粒体丙酮酸载体在肿瘤形成的早期阶段表达减少，这表明线粒体丙酮酸氧化抑制了结肠中的肿瘤起始。这些数据支持了一个模型，即低线粒体丙酮酸载体表达导致的代谢状态有利于肠道中的自我更新和肿瘤起始。 尽管越来越多的证据表明，与分化程度更高的细胞相比，组织干细胞通常具有不同的代谢谱，但研究这些相对罕见细胞群代谢的困难阻碍了确定稳态干细胞的代谢程序在癌细胞中的作用。肿瘤细胞通常依赖线粒体氧化来支持维持自我更新的信号和生物能量网络，抑制或破坏线粒体呼吸可以靶向胰腺癌、胶质母细胞瘤、白血病、黑色素瘤和肺癌中的癌细胞。与急性髓性白血病相关的干细胞过度表达支链氨基酸转氨酶1，它将α-氨基从支链氨基酸转移到α-酮戊二酸，形成支链α-酮酸。α-酮戊二酸水平的降低和DNA超甲基化导致白血病的发生。 4. 有利于肿瘤起始的外部因素 肿瘤的代谢特征似乎来源于其原始细胞，越来越多的证据表明，在特定谱系中，环境因素可以改变肿瘤起始和/或进展的易感性(图6)。
图6 影响肿瘤发生的环境因素 许多与代谢相关的全身和局部因素都有可能影响肿瘤微环境并改变与肿瘤起始相关的过程。肿瘤细胞、结构细胞和免疫细胞嵌入并在肿瘤生态位内相互作用，其中信号分子、营养竞争和与血管的距离等成分可影响肿瘤进展。缺氧和炎症可能有利于肿瘤生长。饮食、营养可用性和微生物稳态可能增强或拮抗肿瘤的发生和进展。这些过程都是相互关联的，可能会影响许多细胞类型，并有可能改变肿瘤的起始。AA，氨基酸。 4.1 缺氧 实体瘤常存在缺氧区，部分原因是新生血管发育紊乱和不成熟所致。缺氧诱导调控存活、血管生成和代谢的转录程序，并可选择具有侵袭性的癌症克隆，从而促进侵袭和转移。一些证据表明，缺氧也可能有助于肿瘤的发生。许多干细胞群生活在缺氧的生态位中，而缺氧直接涉及自我更新程序的维持。组蛋白去甲基化酶KDM6A(也称为UTX)，它去除组蛋白3赖氨酸27 (H3K27me3)上的三甲基化，对氧的亲和力相对较低，使其容易受到生理性低氧的抑制。在肌肉祖细胞中，缺氧抑制肌源性分化,通过表达具有更高氧亲和力的KDM6A突变体,从而直接将氧可用性与肌源性前体的自我更新联系起来。 缺氧还诱导代谢状态，有利于通过乳酸脱氢酶和苹果酸脱氢酶1/2将α-酮戊二酸还原为l -2-羟戊二酸。l -2-羟基戊二酸是许多α-酮戊二酸依赖性双氧酶的的抑制剂，驱动l -2-羟戊二酸积累的先天性代谢错误与几种肿瘤类型的发展有关。在低氧微环境下产生的l -2-羟戊二酸有利于肿瘤的发展。病人来源的PFA室管膜瘤细胞系的建立和培养需要缺氧，缺氧降低s -腺苷甲硫氨酸水平，增加α-酮戊二酸与琥珀酸的比例，从而降低H3K27me3水平。PFA室管膜瘤很少存在体细胞突变，相反，转化似乎是由异常的组蛋白和DNA甲基化驱动的。 4.2 低营养获得性 除了氧气，关键营养素的可用性也有能力塑造细胞命运程序和肿瘤进展。营养可用性越来越被认为是肿瘤表型的潜在驱动因素。例如，谷氨酰胺可用性的局部降会导致染色质修饰和癌细胞分化状态的瘤内异质性。降低谷氨酰胺和随后的α-酮戊二酸耗尽限制组蛋白去甲基化，从而促进去分化状态，在小鼠黑色素瘤和结直肠癌模型中可以通过补充额外的谷氨酰胺或α-酮戊二酸逆转。 谷氨酰胺以外的营养物质有可能控制α-酮戊二酸依赖的双加氧酶。例如，皮肤中高水平的从头丝氨酸合成直接产生细胞质α-酮戊二酸作为副产物，进而诱导表皮分化。剥夺小鼠的丝氨酸减少了因化学致癌而形成的肿瘤数量，同时减少了H3K27me3，并增加了肿瘤的分化，这种分化可通过强制琥珀酸积累(抑制双加氧酶)来逆转。铁和抗坏血酸(一种辅助因子，可能维持铁在α-酮戊二酸依赖性双加氧酶活性所需的还原状态)等营养物质也可能在决定染色质调节的区域能力中起关键作用。当然，提供外源性抗坏血酸足以增强TET2活性并抑制小鼠白血病进展。空间代谢组学的进展可能会识别出更多的代谢物，这些代谢物的区域变异性伴随甚至驱动肿瘤的异质性。由于不同器官的营养消耗和释放情况不同，器官特异性代谢偏好可能通过改变局部代谢物丰度来促进或抑制肿瘤的发生。 4.3 微生物 肠道菌群消耗并产生大量代谢物，因此具有直接和间接影响癌症发病率的巨大潜力。肠道菌群组成的变化可引发慢性炎症、细菌毒素的释放和破坏性细菌代谢物的产生，所有这些都可促进肿瘤的发生。这些过程在结直肠癌中最为明显，其发病率与饮食习惯和抗生素接触有关。例如，肠道中不可消化纤维的微生物发酵产生短链脂肪酸，如乙酸、丙酸和丁酸，这些脂肪酸通常具有抑制肿瘤的作用。 在免疫细胞和结肠腺细胞中，丙酸和丁酸可以激活细胞表面受体或抑制组蛋白去乙酰酶，从而影响信号通路和基因表达程序。远端肠道的细菌产生没食子酸，激活WNT信号，增强突变p53驱动的肿瘤进展。近端肠道通常对突变p53的促肿瘤作用难以抑制，然而，补充没食子酸可导致空肠高度发育不良。肠道代谢产物也可以进入循环并影响远端器官，有可能控制肠道以外组织的信号和基因表达。阐明肠道代谢产物、肿瘤起始细胞和间质细胞之间的许多相互作用可能为形成肿瘤进展的基本途径提供重要的见解。 4.4 炎症 慢性炎症和由此产生的炎症性疾病通常与环境和生活方式因素有关。与急性炎症不同，慢性炎症可以对抗不断增长的肿瘤，慢性炎症是所有癌症阶段的主要驱动因素。传播炎症的持续免疫反应通过免疫细胞浸润和炎性细胞因子分泌有效地塑造TME。由于持续免疫应答的目标是解决炎症和恢复组织内稳态，应答期间释放的细胞因子通常会激活干细胞扩张和上皮再生，以促进组织修复。然而，在存在致癌突变的情况下，此类刺激物可能是肿瘤起始的有效诱导物。 在结肠中，促炎细胞因子信号的一个标志，与β-连环蛋白协同作用，促进绒毛细胞去分化为促进肿瘤起始的细胞。炎症对肿瘤起始的强大影响突出了非遗传因素在肿瘤发生中的重要性。考虑到代谢、免疫反应和细胞命运之间的联系，很容易推测代谢将在局部炎症的诱导和反应中发挥重要作用。肝细胞癌中常见的葡萄糖异生酶果糖1,6-二磷酸酶1的缺失会诱导肝星状细胞进入促炎性衰老状态，有利于肿瘤的进展。炎症的代谢调节和持续免疫反应的代谢后果可能会共同影响肿瘤的进展。 4.5 饮食 饮食影响癌症发病率的观点部分源于流行病学研究，该研究表明肥胖和癌症之间存在强有力的联系。因为肥胖可能伴随着饮食改变，如低纤维摄入量或高脂肪和果糖摄入量，这可能单独影响癌症的形成。增加脂肪消耗也会引发微生物失调，这足以增加基因易感小鼠的肠癌发展。然而，对小鼠模型的研究表明，高膳食脂肪摄入和遗传诱导的肥胖都会促进多种肿瘤类型的发生和发展。循环激素和营养物质水平的变化可能介导肥胖的促肿瘤作用。例如，在喂食高脂肪饮食的小鼠体内生长的癌细胞增加了游离脂肪酸的分解代谢，从而降低了CD8 T细胞有效功能的局部可用水平，逆转癌细胞中的脂肪酸分解代谢可以恢复CD8 T细胞的功能，并减弱高脂肪饮食的促肿瘤作用。同样，高脂肪饮食增加了小鼠肠道干细胞的自我更新和致瘤性。这些作用可通过给予膳食脂类或通过药理学激活脂肪酸氧化代谢程序在体外重现。 在高脂肪生酮饮食喂养期间积累的酮类循环水平，也可以通过抑制组蛋白去乙酰酶来改变组织干细胞的自我更新。因此，饮食可以直接或间接地影响TME中的营养丰度，从而影响影响肿瘤起始和生长的许多过程。大量存在于深加工食品和加糖饮料中的果糖，是现代饮食的另一个组成部分，通常与癌症发病率和肥胖等系统性代谢疾病有关。在Apc缺失导致肠癌的小鼠模型中，高果糖玉米糖浆通过诱导癌细胞自主代谢重组来促进肿瘤生长，从而增加了肿瘤的发病率和严重程度。与癌症发病率有关的营养物质，如果糖，可能会影响全身的多种细胞和组织类型，可能需要系统生物学方法来解开饮食行为与肿瘤易感性之间的联系机制。对于需要特定外源性营养的肿瘤，饮食限制可能会拮抗癌症生长(框2)。 框2 通过有针对性的饮食限制来对抗肿瘤生长 然而，系统性代谢干预的缺点是它们本质上是非特异性的。影响癌细胞的代谢紊乱也会影响肿瘤中未转化的细胞，甚至周围正常组织中的细胞。剥夺TME营养和减缓肿瘤生长的饮食干预也会干扰抗肿瘤T细胞的功能。因此，针对癌细胞代谢偏好量身定制的饮食方法有可能增强肿瘤治疗，但需要仔细考虑脱靶和全身效应，包括对微生物组的影响。因此，未来将饮食作为补充癌症治疗的努力将很大程度上依赖于详细的代谢分析和对癌细胞及其生态位之间相互作用的深入理解。 结论 越来越多的证据表明，细胞的代谢可以通过多种方式直接控制其生存、增殖和分化状态，这些过程都与肿瘤的起始密切相关。对于代谢网络如何促进肿瘤进化，存在着多种可能性，例如控制生物量积累和氧化还原稳态的中心代谢网络对癌细胞增殖的重要性，以及与TCA周期相关的特定代谢产物控制决定细胞状态的基因表达程序的能力。尽管大多数肿瘤在TCA中氧化葡萄糖，但肾细胞癌似乎更倾向于以乳酸形式分泌葡萄糖。鉴于癌基因突变通常是组织受限的模式，人们很容易推测，特定谱系中固有的代谢程序使某些细胞或多或少地适应特定癌基因的转化。即使在组织内，癌症发展的随机性和异质性也表明，代谢等非遗传因素可能在肿瘤进化中起关键作用。要进一步了解代谢在肿瘤起始中的作用，就需要以更高的时间和空间分辨率监测代谢。更深入地了解控制癌症起始的因素将为针对癌症起始细胞的新疗法和降低易感人群癌症发病率的预防方法提供重要的见解。 ----------微科盟精彩文章---------- 综述 | 哈佛：神经性炎症中辅助T细胞的代谢调控与功能科研 | 郑大一附院：顶空固相微萃取-气相色谱串联质谱法表征小根蒜和藠头中具有抗动脉粥样硬化作用的挥发性有机化合物（国人佳作）
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来自： Oncoimmuno > 《Oncology》
