本文刊于：中华全科医师杂志,2023,22(8):777-782
DOI: 10.3760/cma.j.cn114798-20230411-00315 心脏淀粉样变是淀粉样蛋白错误折叠聚集成为低聚物，并沉积于心肌细胞外基质所致的心脏疾病。心脏淀粉样变以往被认为是一种罕见病，症状缺乏特异性，许多患者在尸检时被发现。但随着超声心动图、磁共振成像、核素显像等检查技术的发展以及患者自我体检意识的提升，诊断为心脏淀粉样变的患者有所增加。而且，近年来心脏淀粉样变的药物治疗有了重大突破，研发出了针对部分类型的心脏淀粉样变患者的特异性治疗药物。该文论述了心脏淀粉样变的分类、诊断、治疗等的研究现状和进展。心脏淀粉样变（cardiac amyloidosis，CA）是指因淀粉样蛋白沉积在心肌细胞外基质所致的心脏疾病［1］。淀粉样蛋白因错误折叠而聚集成为低聚物，并沉积于心肌细胞外基质形成淀粉样蛋白纤维从而导致心肌功能受损而发病，临床表现类似于限制型心肌病。目前已发现超过30种蛋白可以形成淀粉样蛋白纤维，其中累及心脏的主要有免疫球蛋白轻链型CA（light chain amyloidosis，AL-CA）和转甲状腺素蛋白型CA（transthyretin amyloidosis，ATTR-CA），也有学者将后者称为转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（transthyretin amyloid cardiomyopathy，ATTR-CM）。根据有无基因突变可进一步将ATTR-CA分为野生型（wild-type，ATTRwt-CA）和突变型（mutant，ATTRm-CA）［2］。本文就CA的流行病学特点、诊断、治疗等的现状和进展作一论述，以期帮助临床医师更好地认识该疾病，使此类患者能得到早期诊断治疗，从而改善预后。CA过去被认为是一种罕见病，缺乏流行病学调查资料，因此难以确切地估计其发病率和患病率。有文献报道在85岁或以上的死者尸检中，ATTR-CA的患病率约为25%；而AL-CA的发病率为10~12例/100万人年，其中54%累及心脏［3, 4］。AL-CA和ATTRwt-CA好发于老年男性，其中AL-CA诊断的中位年龄为63岁，最早可于40岁左右确诊，男性占50%~64%［3，5, 6, 7］；ATTRwt-CA一般见于大于60岁的患者，诊断中位年龄为70~75岁，又被称为老年型CA，男性占比达85%~90%［8］。而ATTRm-CA年轻时即可发病，但其发展为慢性心力衰竭多在60岁左右［9］。
ATTRwt-CA确诊后中位生存期为3.6~4.8年；Val122Ile-ATTRm-CA（122位点缬氨酸被异亮氨酸替代）为2.6年，其他突变所致的ATTRm-CA为5.8年；AL-CA的中位生存期为1年至超过10年，依赖于患者能否接受有效的治疗［8，10］。 二、CA的诊断 CA的症状多为非特异性，致使其漏诊率高，当患者具备以下表现时，应高度怀疑CA。1.临床特征：具有慢性心力衰竭（尤其是射血分数保留的心力衰竭）的表现，对降压或抗心力衰竭药物不耐受（症状性低血压），肌钙蛋白持续轻度升高，有心肌病家族史，或出现巨舌症、双侧腕管综合征、眶周瘀斑或自主神经功能障碍。2.心电图：胸部导联出现类似前间壁心肌梗死的图形（病理性Q波），但可排除冠心病，或出现QRS低电压（多见于AL-CA）、宽QRS波（多见于ATTR-CA）、心脏传导异常（如房室传导阻滞、室内传导延迟或束支传导阻滞）、心房颤动（房颤）。3.超声心动图：存在散在斑点状增强、无明确病因的左心室壁增厚、严重舒张功能不全、总体纵向应变减小且心尖与基底部应变比值>2。CA患者常出现双心室室壁厚度的对称性增加（左心室壁厚度>12 mm，且通常≥15 mm），在没有高血压的情况下左心室壁厚度>12 mm就应疑诊CA，值得注意的是，ATTR-CA患者的室间隔厚度比AL-CA患者更厚［11］。CA患者左心室增厚是由淀粉样纤维浸润所致，因此当心电图低电压与彩色超声心动图提示左心室增厚同时存在时，应高度怀疑CA可能［12］。双心室充盈压升高及淀粉样蛋白的直接浸润可导致心房扩大，还可导致房间隔增厚、瓣膜增厚及反流［13］。此外，淀粉样蛋白沉积不仅会引起室壁增厚，还会使心室僵硬从而引起左心室舒张功能障碍，往往可达2或3级。左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）在疾病早期多正常，表现为射血分数保留的心力衰竭，收缩功能不全一般发生在疾病晚期，因此采用LVEF评价CA收缩功能下降的敏感度较低，而在CA病程早期总体纵向应变（global longitudinal strain，GLS）通常已显示受损。心尖到基底部应变比值有助于鉴别CA与其他引起室壁增厚的疾病，当其>2时，即“心尖保留模式”（心尖部应变正常或接近正常，基底段和中间段减低），此时高度提示CA。同时，LVEF保留与GLS减低相分离（以LVEF/GLS比值表示），也是鉴别CA与其他引起左心室增厚疾病的一种可重复的、准确的方法［14］。4.心脏磁共振成像（CMR）：CA患者CMR钆对比剂成像的特征性表现为晚期钆对比剂强化（late gadolinium enhancement，LGE），LGE呈弥漫性，在心内膜下且不遵循任何特定的冠状动脉分布，也可表现为从心内膜下到透壁的非梗死性LGE图像，LGE诊断CA的敏感度和特异度均较高［15］。在多发性骨髓瘤患者中CMR诊断AL-CA的敏感度和阴性预测值均为100%，特异度和阳性预测值分别为80%和81%［16］。此外，定量成像技术也可用于辅助诊断CA，包括非对比（原生）T1映像和直接细胞外容积（extracellular volume，ECV）分数测定。CA患者的原生T1时间明显延长、ECV明显增加。CA在影像学上多表现为心肌肥厚，应与其他可引起心肌肥厚的疾病相鉴别，主要包括高血压性心脏病及肥厚型心肌病。CA患者超声心动图上可见心肌呈斑点状或颗粒状回声，且心电图上不伴肥厚部位的高电压；高血压性心脏病患者均有长期高血压病史，心肌肥厚呈对称性，心电图可见左心室高电压；肥厚型心肌病患者常有家族史，肥厚呈非对称性，基因检测可发现相关基因突变。鉴别诊断要点详见表1(点击文末“阅读原文”)。（三）确诊CA1.单克隆蛋白检测：血清游离轻链κ-λ比值<0.26或>1.65，或血、尿免疫固定电泳检查发现单克隆蛋白时，应请血液科医师会诊。值得注意的是，发现单克隆蛋白并不能排除ATTR-CA，经活检证实的ATTR-CA患者中，20%~40%伴有意义不明的单克隆球蛋白病（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）［15，17］。2.心脏放射性核素显像：若未检出单克隆蛋白，则应进行心脏放射性核素显像检查。目前常用的放射性核素为99Tcm-焦磷酸盐（99Tcm-PYP），在半定量分析系统中，应使用心肌/肋骨对比剂摄取率比值进行判断，若心肌摄取率大于或等于肋骨摄取率（2级以上摄取），则可诊断ATTR-CA；在定量分析系统中，应使用心脏摄取率（H）与对侧肺摄取率（CL）进行比较，若H/CL比值≥1.5则可诊断ATTR-CA［18］。99Tcm-PYP扫描在肋骨骨折、心肌梗死、心脏羟氯喹中毒的患者［19］，以及AL-CA或其他罕见亚型的CA患者中可能出现假阳性［20］。因此，99Tcm-PYP扫描阳性仅在单克隆蛋白阴性的前提下才可诊断ATTR-CA。3.组织活检：组织活检是淀粉样变诊断的金标准。组织活检的指征主要包括，99Tcm-PYP扫描阳性和单克隆蛋白检测异常同时存在时，用以排除AL-CA（同时患有AL-CA和ATTR-CA者较为罕见，但经活检证实的AL-CA患者，尤其是年龄较大的患者，有可能同时发现有ATTRwt蛋白沉积）；临床上高度怀疑ATTR-CA，但99Tcm-PYP扫描阴性或不能明确诊断；不具备99Tcm-PYP扫描条件。组织活检部位主要为明显受累的器官及易获取的组织，在诊断阳性率方面前者明显高于后者，激光显微切割串联质谱直接观察到组织中的淀粉样物质或光镜下组织刚果红染色阳性即意味着存在淀粉样变，免疫组织化学检查可进一步区分淀粉样蛋白的来源［1］。对于AL-CA患者，心内膜心肌活检并非必须，无创的心脏检查结合心脏外活检足以推断出心脏受累情况。腹部脂肪抽吸是较为安全的活检形式，脂肪活检的敏感度在AL-CA患者中为84%，但在ATTRm-CA患者中仅为45%，在ATTRwt-CA患者中则更低，为15%，因此脂肪组织活检阴性并不能排除CA［18，21］。4.基因检测：诊断为ATTR-CA的患者，应进行基因检测，以进一步对其进行分型（ATTRm-CA、ATTRwt-CA）。ATTRm-CA患者最为常见的突变是TTR编码基因第30位点的缬氨酸被甲硫氨酸替代（Val30Met）或122位点缬氨酸被异亮氨酸替代（Val122Ile），属于常染色体显性遗传，因此对于检出基因突变的ATTRm-CA的患者，其亲属也应进行检查。Val122Ile突变的患者病情发展较快，需进行密切随访［8］。值得注意的是，CA的诊断和分型与治疗方案及预后密切相关，因此疑诊CA的患者均建议通过上述检查进行诊断与分型。 三、CA的治疗 CA患者临床上通常表现为射血分数保留的心力衰竭，最常见的症状为劳力性呼吸困难，部分患者可能表现为右心衰竭（下肢水肿和腹水等），此类患者主要的治疗方案为容量管理，主要的治疗药物为利尿剂。由于其限制型心肌病的特点，容量管理策略较为复杂，患者经常在容量超负荷的同时合并有效循环血量不足。因此，需密切关注患者的症状、血压、组织间隙水肿情况、肌酐动态变化以及有效循环血量，进行精准且动态的容量状态评估至关重要。对于LVEF≤40%的CA患者，目前没有证据支持使用改善射血分数降低的心力衰竭的药物（如“新四联”治疗方案）可改善其预后。并且，由于CA患者通常血压水平不高，其对血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）以及β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂的耐受性差，也限制了上述药物在CA患者中的应用。此外，β受体阻滞剂还可能加剧部分CA患者的心脏传导阻滞［22］。若患者已进展至终末期心力衰竭，可通过心脏机械支持，如左心辅助装置等，延长寿命，或进一步考虑心脏移植。由于CA患者左心室腔小并可伴右心室功能障碍，可能导致无法放置左心室辅助装置［23］，若患者心脏结构合适且可耐受，在等待心脏移植供体期间可进行双心室人工辅助心脏置入［24］。若CA患者预期寿命较长，且心脏外受累（尤其是胃肠道功能、自主神经功能）不严重，或AL-CA患者对化学药物治疗（化疗）反应良好，均可考虑进行心脏移植。ATTRm-CA的患者则可考虑进行心肝联合移植以避免ATTRm再度沉积导致移植后再次出现心肌损伤。CA患者，尤其是ATTRwt-CA患者的心房增大和心房的淀粉样物质沉积可导致房性心律失常，最常见的为房颤。CA患者的房颤治疗是以节律控制还是心率控制为主要尚无定论。在药物方面，胺碘酮可用于CA患者房颤的节律和心率控制，特别是对于β受体阻滞剂不耐受的患者。地高辛可与淀粉样蛋白原纤维结合，导致地高辛中毒的风险增加，因此，CA患者控制心率时谨慎使用地高辛。对于药物治疗效果欠佳的患者，可考虑进行心脏电复律和心导管消融治疗［25, 26］。约1/3的CA患者可出现心内血栓，且其血栓风险与是否合并房颤及CHA2DS2-VASc评分无关，抗凝治疗可降低CA患者心内血栓形成的风险［27, 28, 29］。因此，对于CA伴房颤的患者，无论CHA2DS2-VASc评分如何，均应进行抗凝治疗以降低卒中风险。然而，目前尚缺乏在CA患者中对比非维生素K拮抗剂口服抗凝药物与华法林优劣的研究，亦未见左心耳封堵疗效的研究，因此CA患者的抗凝治疗仍为经验性治疗，应根据患者的具体情况尤其是肝肾功能选择抗凝方案。由于淀粉样蛋白浸润可导致传导阻滞，对于出现晕厥的CA患者，应通过动态心电图检查是否存在窦房结和房室结功能障碍，必要时可植入起搏器。值得注意的是，目前证据表明植入起搏器并未改善CA患者的生存率。此外，长期右心室起搏可能导致症状加重，因此对心室起搏依赖的CA患者可考虑心脏再同步化治疗。植入式心脏除颤器（implantable cardiac defibrillators，ICD）可用于心脏猝死的一级、二级预防，但对于CA患者ICD的一级预防获益尚不明确，如果患者预期生存期大于1年，可考虑植入ICD进行心脏猝死的二级预防［30, 31, 32］。AL-CA是一种单克隆浆细胞疾病，其治疗方案类似多发性骨髓瘤的治疗方案，包括化疗和免疫疗法，旨在通过抑制异常单克隆浆细胞减少淀粉样蛋白的产生，减少器官内沉积的淀粉样蛋白，以避免器官进一步损伤。大剂量美法仑联合自体干细胞移植是经典的AL-CA治疗方案，可缓解症状且器官反应率高。此外，还可进一步采用2~4个周期的以硼替佐米为基础的方案进行诱导治疗。然而，部分AL-CA患者因心脏和其他器官受累不适合进行自体干细胞移植，此类患者可采用以硼替佐米为基础联合地塞米松和烷化剂的方案。对于进行上述治疗后复发或效果不佳的患者，可选择包括达雷木单抗（CD38单克隆抗体）或基于免疫调节衍生物的方案进行治疗，相关的二期临床试验证明其有效［33］。目前，仅有证据支持免疫调节衍生物（如来那度胺、泊马度胺和沙利度胺）对复发的AL-CA患者有效［33］。需注意，免疫调节衍生物具有潜在的心脏和肾脏毒性，因此AL-CA患者通常首选达雷木单抗［33］。目前，氯苯唑酸（tafamidis）已批准上市用于治疗ATTR-CA，其是一种TTR稳定剂，疗效确切。此外，还有一些药物可缓解病情，如TTR稳定剂二氟尼柳（diflunisal）以及TTR生成抑制剂patisiran和inotersen等［34］。氯苯唑酸是一种TTR蛋白稳定剂，可与TTR甲状腺素结合位点结合，抑制TTR分解为单分子淀粉样物质，从而减少TTR淀粉样蛋白在器官、组织的沉积。三期临床试验证实氯苯唑酸可降低ATTR-CA患者的长期全因死亡率和心血管事件住院率，并可改善患者6 min步行距离和生活质量评分［34］，且不良反应较少［34］。氯苯唑酸是美国食品药品监督管理局唯一批准的可用于治疗ATTR-CA的药物。其他TTR稳定剂或TTR生成抑制剂获益的证据，目前主要集中在ATTR合并外周神经病的治疗中。二氟尼柳是一种非甾体类抗炎药，可在体外稳定TTR，临床试验证实其可显著延缓ATTR合并外周神经病患者的疾病进展［35］。patisiran是一种小干扰RNA制剂，可通过抑制肝脏中TTR的基因表达抑制TTR生成，临床研究发现其可显著改善ATTRm合并外周神经病患者的症状、生活质量、活动能力评分，并可降低NT-proBNP水平［36］。inotersen是一种反义寡核苷酸制剂，也可抑制肝脏TTR生成，临床研究发现其可延缓ATTRm合并外周神经病的患者的疾病进展、改善生活质量［37］。虽然尚无明确证据支持TTR生成抑制剂对ATTR-CA患者有心脏获益，但已有的随机对照试验的亚组分析或小样本开放标签研究提示其可能具有心脏保护作用。研究显示inotersen可改善ATTR-CA患者的左心室壁厚度、6 min步行距离和心脏GLS［38］，APOLLO研究心室壁肥厚患者的亚组分析提示patisiran可改善患者左心室壁厚度、GLS，延缓NT-proBNP升高。 综上所述，CA患者早期临床表现缺乏特异性，容易被忽视，而错过早期治疗的机会。对于疑诊CA的患者（尤其是心电图、超声心动图有典型表现者），应及早进行血清游离轻链检测和血/尿免疫固定电泳检查，亦可考虑行腹壁脂肪活检以作出初步判断。经上述检查排除AL-CA但疑诊ATTR-CA的患者，若有条件可进行99Tcm-PYP扫描和基因检测，若无条件建议及早向上级医院转诊。而ATTR-CA的治疗则是今后研究的主要方向。
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