老药新用，核素心肌显像助力“淀粉心”的诊断

转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTR-CM）是转甲状腺素蛋白四聚体由于基因突变或衰老的原因发生解离，错误折叠为淀粉样纤维，沉积于心肌细胞间，常常隐匿于不明病因的心力衰竭之中^[1]。既往认为，ATTR-CM是一种罕见疾病，治疗有限且预后差，学界对其认识不够深入。随着无创诊断模式的兴起，对于ATTR-CM的认识和诊断模式正在逐渐转变。本文将整理近年ATTR-CM的诊治进展，希望对读者的临床实践有所裨益。

张伟教授

核医学专业博士

四川省人民医院核医学科主任兼党支部书记

电子科技大学医学院、西南医科大学硕士研究生导师

中国医师协会核医学医师分会青年委员

中国核学会核医学分会青年委员

中国临床肿瘤学会核医学专家委员会委员

中国微循环学会周围血管疾病专业委员会中青年委员

四川省医师协会核医学分会委员

四川省医疗卫生与健康促进会核医学分会主任委员

01

并不少见的淀粉心，诊治瓶颈是何处？

既往ATTR-CM被认为是一种罕见病，其发病与转甲状腺素基因（TTR）突变（遗传型）或衰老（野生型）有关，但近年流行病学证据提示，ATTR-CM很可能是一种未被发现的常见病，在非洲裔美国人中，TTR位点Val142Ile突变率可达3%~4%^[1]。ATTR-CM患者生活质量差，生存率低，主要致死原因多为心源性，例如猝死和心衰等，野生型患者的中位生存期为诊断后43~57个月，Val142Ile突变患者的生存期仅为诊断为31个月。

您或许以为ATTR-CM是一种无药可治的罕见病？其实不然，包括氯苯唑酸、AG10在内的药物可以稳定TTR。包括肝移植、肝‐心脏联合移植、小干扰RNA和反义寡核苷酸在内的手术和药物则可以通过抑制TTR基因表达，最终达到降低死亡和住院风险等目的。导致ATTR-CM患者预后较差的原因与临床认识不足、疾病临床表现缺乏特异性、既往缺乏治疗手段、误诊率高（常被误诊为高血压性心衰或肥厚性心肌病）、首诊诊断率低、诊断延迟^[2]。

转甲状腺素蛋白淀粉样变（ATTR）可能发生于不同器官，累及心脏主要表现为心衰和心律失常，沉积在心脏以外的组织脏器则可表现为多发周围感觉运动神经病变、自主神经功能受累、腕管综合征、蛋白尿乃至肾衰竭等。总之，由于此疾病的异质性及多器官系统受累，症状表现与其他疾病可能存在重叠，易造成延迟诊断，诊断过程有赖于有经验的医生、较敏感的诊断方法和多学科联合诊疗（MDT）等。

02

核医学技术突破，让ATTR-CM诊断不再困难

ATTR-CM的诊断往往要借助心内科、神经内科、重症医学科、超声科、影像科、检验科、病理科等多学科的帮助。诊断思路一般为发现临床“警示征”后从心脏和心外系统两大方面综合考虑，从症状、体征及辅助检查等方面综合评估。传统辅助检查如心电图、心脏超声、心脏磁共振可以帮助发现心脏传导系统异常、收缩功能异常及心肌肥厚等，但往往发现的是中晚期表现，且仅能定性诊断心肌淀粉样变，不能区别治疗截然不同的不同亚型如原发性轻链型淀粉样变（AL-CA）和ATTR型，使得ATTR-CM的诊断过程仍存在“限速因子”。

核医学检测手段的出现让ATTR-CM的诊断找到了突破口，也让核医学科加入了ATTR-CM MDT大家庭。提到核医学，为我们熟知的可能是被是称为“当代医学高科技之冠”的大型检查设备正电子发射计算机断层扫描（PET/CT），其是核技术、电子技术、计算机技术、化学、物理和生物学等现代科学技术与医学相结合的产物，采用核技术来诊断、治疗和研究疾病。随相关检测技术的发展，核医学已被广泛用于肿瘤、心脏、神经系统疾病的早期诊断、临床分期、治疗和预后评价等。

被用于ATTR-CM诊断的高锝（99Tcm）标记的焦磷酸盐注射液，之前主要用于急性心肌梗死病灶的检测，也可以用于骨扫描。它是一种磷酸盐衍生物，可特异性结合前体蛋白为转甲状腺素蛋白的淀粉纤维，推测可能与TTR纤维中具有较高的钙成分有关。而前体蛋白为免疫球蛋白轻链（AL）的淀粉纤维中钙成分相对较低。早在1977年，研究者就发现，⁹⁹Tc^m标记的磷酸盐衍生物能够结合淀粉样物质^[2]，但由于当时还没有发现淀粉样物质是由不同前体蛋白形成（95%由AL和ATTR），造成诊断率低，而该技术并未转化为临床应用。

随着研究进展，以上壁垒被逐渐打破，近年来，研究者开始采用⁹⁹Tc^m‐双羧双磷酸盐（DPD）、⁹⁹Tc^m‐焦磷酸盐（PYP）、⁹⁹Tc^m羟基亚甲基二磷酸盐（⁹⁹Tc^m‐HMDP）诊断ATTR-CM，与其他病因如肥厚型心肌病进行区分^[1]。研究提示，当国际标准⁹⁹Tc^m磷酸盐衍生物核素扫描心肌摄取2~3级时，即可考虑ATTR‐CM的诊断可能（2级是指心肌摄取等于肋骨摄取，3级是指心肌摄取大于肋骨摄取，伴有肋骨摄取明显减低/肋骨无摄取）。

03

ATTR-CM诊断，研究指南怎么说？

已有多项研究证实了在临床疑诊ATTR‐CM患者中进行⁹⁹Tc^m磷酸盐衍生物显像的诊断敏感性和特异性。

例如有研究分析了1217例疑似心脏淀粉样变性患者的显像和生化检查结果。在857例经组织学证实有淀粉样蛋白的患者（374例有心内膜心肌活检）和360例随后被证实患有非淀粉样蛋白心肌病的患者中，⁹⁹Tc^m‐DPD、⁹⁹Tc^m‐PYP、⁹⁹Tc^m‐HMDP放射性示踪剂摄取对心脏ATTR淀粉样蛋白的敏感性＞99%，特异性为86%，假阳性几乎完全来自摄取在患有免疫球蛋白轻链心脏淀粉样变性（AL-CM）的患者中。更重要的是，如果显像中⁹⁹Tc^m磷酸盐衍生物核素扫描心肌摄取2~3级，且血清或尿液中不存在单克隆蛋白，此时诊断ATTR‐CM的特异性和阳性预测值均达到了100%（阳性预测值置信区间，98.0~100，表1）。采用SPECT/CT断层融合显像技术联合平面显像能进一步减少假阳性，可以排除心腔血液滞留或局灶性心肌摄取显像剂。实际上，在我院排除诊断的多例AL-CM病例中，发现存在⁹⁹Tc^m‐PYP心腔血液滞留现象，甚至有3级心肌摄取的情况。

此外，此种核医学检测方法可以在超声心动图或心脏磁共振成像出现异常之前就能识别出心肌病变，帮助早期诊断，早期治疗。

表1  ⁹⁹Tc^m磷酸盐衍生物核素扫描结合辅助检查诊断ATTR‐CM具有高度特异性

基于充足的循证医学证据，2018欧洲心脏病学会（ESC）公布最新诊断标准，指出对于血、尿轻链指标阴性的心肌淀粉样变患者，若心肌核素评分≥2分即可确诊为ATTR-CA，无需心内膜活检^[1]。

中国《转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变诊断与治疗专家共识》也认为，⁹⁹Tc^m‐DPD、⁹⁹Tc^m‐PYP、⁹⁹Tc^m‐HMDP诊断ATTR‐CM敏感度和特异度均很好，可与其他病因进行区分。需要指出的是，目前国内可以使用的显像剂主要是⁹⁹Tc^m‐PYP，需要对操作要点（包括患者选择、显像技术、图像质量控制与报告等关键环节）进行规范，以更好地促进国内针对ATTR‐CM诊断的核素显像规范开展和临床应用推广。

目前我国对ATTR‐CM的诊断率还不到1%，已经诊断的病例还不足300例，远远低于我们的邻国日本。我们急需提高广大临床医生对疾病的认识，重视我国《转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变诊断与治疗专家共识》提出的“警示征”，加强对ATTR‐CM的筛查工作。从2020年12月开始应用⁹⁹Tc^m‐PYP核素显像以来，我院不断完善MDT团队，涵盖了心内科、核医学科、超声科、神经内科、血液科、放射科、检验科、病理科等多学科医疗单元。重视⁹⁹Tc^m‐PYP核素显像质量控制，完善了显像各个环节的标准化方案（SOP），包括显像剂制备、显像剂质控、显像剂注射、图像采集、图像处理重建、报告书写的SOP。我们也学习浙大附属一医院经验，组建了院内筛查铁三角模式（超声科-心内科-核医学科）。由于心内科心衰中心王文艳主任的职业敏感性，通过⁹⁹Tc^m‐PYP核素显像发现首例西南地区超高龄野生型ATTR‐CM。MDT团队引入神经内科以后，我们也在同一天检出了父子两例遗传型ATTR-CM。我们也搭建绿色通道，优化诊断流程，一例Thr60Ala突变基因携带者，一天完成门诊、心脏超声应变分析、以及之后的⁹⁹Tc^m‐PYP核素显像，当天明确诊断遗传型ATTR-CM。

ATTR‐CM是一种虽不罕见，但因确诊困难，反而成为了临床“罕见”疾病，其会严重影响患者预后，亟待早期干预。MDT在ATTR‐CM的诊断中具有重要地位，借助核医学领域的进展，合理应用以⁹⁹Tc^m‐PYP为代表的⁹⁹Tc^m磷酸盐衍生物核素扫描技术有助于早期诊断ATTR‐CM，通过早期治疗让患者拥有良好的生活质量和临床预后。

参考文献：

1. 何山, 田庄, 任超, 等.转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病的规范化诊断. 中国实用内科杂志, 2020, 40(12): 978-980,989.

2. 中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组, 中华心血管病杂志编辑委员会. 转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变诊断与治疗专家共识. 中华心血管病杂志, 2021, 49(4):324-332.

3. Gillmore JD, Maurer MS, Falk RH, et al. Nonbiopsy Diagnosis of Cardiac Transthyretin Amyloidosis. Circulation. 2016; 133(24): 2404-12.