正常生理状态时，人体血糖水平始终处于动态平衡（3.9-6.1 mmol/L）[1]，对于确保大脑、红细胞等依赖葡萄糖供能的细胞发挥正常生理功能具有重要意义。而肠促胰素GIP可通过葡萄糖依赖性方式影响胰岛素和胰高血糖素分泌来稳定糖代谢，随着探索GIP作用的研究不断涌现，关于GIP功能的认知不断拓展。《国际糖尿病》特别邀请中日友好医院杨文英教授分享GIP在糖代谢稳态中的重要作用。保持血糖稳态（即血糖平衡）是保证人体糖代谢健康运转的核心因素。如果出现糖代谢失衡，有何危害？杨文英教授：机体正常生理活动过程中，如果调节血糖的激素（主要是胰岛素和胰高血糖素）或器官发生异常，则会引起糖代谢失衡[2]。高血糖状态下，胰岛素是机体降低血糖的主要激素，如果出现胰岛素分泌不足或者出现胰岛素抵抗等异常情况，会导致糖代谢难以维持稳态[2]。而处于低血糖时，胰高血糖素是比较重要的升糖激素，如果低血糖期间胰高血糖素分泌不足，也无法使血糖回到正常水平[2]。
如果血糖不能达到稳态（或者说长期维持于较高或较低水平），则会对人体造成较大危害。首先，长期暴露于高血糖环境，体内的各种组织都会因血糖过高而发生损害[3]，进而引起高血糖并发症，包括大血管并发症和微血管病变。大血管并发症即心脏、脑血管或周围的大血管病变，它们长期暴露于高血糖环境，内皮损伤等原因会引起病变部位的血栓形成[4]，造成终点事件，如心梗、脑梗以及周围下肢血管阻塞。其次，高血糖不仅容易引起大血管病变，同样也会造成微血管病变，危及对人体十分重要的肾脏、眼睛以及神经系统。另一方面，机体的血糖太低而不能够自我调节到合理水平时，就会发生低血糖的严重后果，容易造成心脑血管等意外事件；此外慢性、长期的低血糖也容易引起人体过度进食，从而造成肥胖，长期低血糖也会对脑细胞的功能造成损伤[5]。所以血糖的稳态关系到身体各个脏器的功能*。肠道是调节机体糖脂代谢稳态的主要器官。那么占据肠促胰素主要地位的GIP，是如何影响胰岛素与胰高血糖素，从而参与糖代谢稳态的过程？杨文英教授：1973年，葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）成为第一个被发现的肠促胰素；而随后在1987年，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）成为第二个被发现的肠促胰素[6]。虽然GIP和GLP-1二者均为肠促胰素，但具体作用仍有区别。例如，GIP在白色脂肪组织中直接表达，可作为“代谢开关”[7]*，在糖脂代谢过程中发挥着重要作用。
白色脂肪组织是人体的重要储脂组织，在重塑和扩增脂肪储存方面具有巨大潜能。白色脂肪组织能够通过脂肪细胞增生、脂肪细胞肥大等方式，在人体进食后存储脂肪，可在保持自身功能的同时适应剩余能量的积累。如果白色脂肪组织能够正常储脂，则体内的脂质不会外溢，机体对胰岛素的作用也会较为敏感；并且当机体处于空腹状态而需要脂肪组织供应能量时，GIP可调节脂肪分解成游离脂肪酸进行供能[8]。总之，GIP可对脂肪的“关键缓冲液”白色脂肪组织进行调节，从而避免脂肪异位沉积以及更严重的胰岛素抵抗[9]。在调节糖脂代谢作用过程中，目前认为GIP的作用远远重要于GLP-1*。比如人们发现GIP的时间早于GLP-1；在健康人体中，进餐后GIP的葡萄糖依赖性促胰岛素分泌作用占到了肠促胰素作用的2/3[10]。随着对GIP作用认识的逐步深入，人们发现它在调节糖脂代谢中具有不可忽视的作用。当机体血糖较高时，GIP可与β细胞的GIP受体结合，从而促进餐后的胰岛素分泌，调节血糖恢复至正常水平；而当机体血糖正常时，GIP并不会显著刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，因而血糖仍然保持稳态；但当机体处于低血糖时，GIP可以刺激胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而使血糖升高到正常水平[11]。所以，GIP调节血糖稳态与血糖浓度相关，GIP以葡萄糖浓度依赖的方式调节胰岛素和胰高血糖素分泌*。胰岛细胞是机体产生胰岛素的重要器官。那么，GIP如何保护胰岛细胞并增加胰岛素敏感性，从而保持糖代谢稳态？杨文英教授：研究发现，肥胖患者皮下脂肪组织中的GIPR表达与胰岛素抵抗呈负相关[12]。并且长期高血糖环境下，胰岛β细胞容易凋亡，同时胰岛β细胞数量还在逐渐减少*。目前我们已经看到希望，已有体外研究证据证明，GIP可以下调促凋亡基因来抑制胰岛β细胞的凋亡[13]。体外实验证据也表明，GIP可以增加β细胞的增殖[13]。如果GIP真的可以在人体中实现既抗凋亡，又能增加胰岛β细胞增殖，是我们非常期盼的结果*。此外，临床前研究显示，在饮食诱导肥胖小鼠模型中GIP可在体重无显著变化时增加胰岛素敏感性[14]，从而保持糖代谢稳态。这跟既往通过减轻体重而增加胰岛素敏感性有所不同，原因可能是它主要改善了白色脂肪组织的脂质存储能力，并抑制脂质外溢[15]，从而增加胰岛素敏感性，维持糖代谢稳态*。参考文献：（上下滑动查看更多） 1. 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2020年版)[J].中华糖尿病杂志, 2021, 13(4):95.DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20210221-00095.2. 曹祥华,王文芳.胰岛素和胰高血糖素对血糖的调节及其相互作用[J].生物学通报,2014,49(06):15-17.3. 王建华.血糖高高低低皆不宜——历数“血糖异常”的十大罪状[J].心血管病防治知识,2010(08):26-27.4. Zhu W, Guo S, Homilius M, et al. PIEZO1 mediates a mechanothrombotic pathway in diabetes[J]. Science Translational Medicine, 2022, 14(626): eabk1707.5. Suh S W, Hamby A M, Swanson R A. Hypoglycemia, brain energetics, and hypoglycemic neuronal death[J]. Glia, 2007, 55(12): 1280-1286.6. Holst J J, Gasbjerg L S, Rosenkilde M M. The role of incretins on insulin function and glucose homeostasis[J]. Endocrinology, 2021, 162(7): bqab065.7. Asmar M, Simonsen L, Madsbad S, et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide may enhance fatty acid re-esterification in subcutaneous abdominal adipose tissue in lean humans[J]. Diabetes, 2010, 59(9): 2160-2163.8. Heimburger S M N, Nielsen C N, Calanna S, et al. Glucose‐dependent insulinotropic polypeptide induces lipolysis during stable basal insulin substitution and hyperglycaemia in men with type 1 diabetes: A randomized, double‐blind, placebo‐controlled, crossover clinical trial[J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2022, 24(1): 142-147.9. Samms R J, Coghlan M P, Sloop K W. How may GIP enhance the therapeutic efficacy of GLP-1?[J]. Trends in Endocrinology & Metabolism, 2020, 31(6): 410-421.10. Nauck M A, Meier J J. GIP and GLP-1: stepsiblings rather than monozygotic twins within the incretin family[J]. Diabetes, 2019, 68(5): 897-900.11. Christensen M, Vedtofte L, Holst J J, et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide: a bifunctional glucose-dependent regulator of glucagon and insulin secretion in humans[J]. Diabetes, 2011, 60(12): 3103-3109.12. Ceperuelo-Mallafré V, Duran X, Pachón G, et al. Disruption of GIP/GIPR axis in human adipose tissue is linked to obesity and insulin resistance[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2014, 99(5): E908-E919.13. Khan R, Tomas A, Rutter G A. Effects on pancreatic beta and other islet cells of the glucose-dependent insulinotropic polypeptide[J]. Peptides, 2020, 125: 170201.14. Varol C, Zvibel I, Spektor L, et al. Long-acting glucose-dependent insulinotropic polypeptide ameliorates obesity-induced adipose tissue inflammation[J]. The Journal of Immunology, 2014, 193(8): 4002-4009.15. Asmar M, Asmar A, Simonsen L, et al. The gluco-and liporegulatory and vasodilatory effects of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) are abolished by an antagonist of the human GIP receptor[J]. Diabetes, 2017, 66(9): 2363-2371. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台和作者观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。
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