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《BMC Cancer》杂志 2023年7月29日刊载[29;23(1):709.]德国Technical University of Munich (TUM)的Maria Waltenberger , Denise Bernhardt , Christian Diehl, 等撰写的《对脑转移瘤切除术后瘤腔的大分割立体定向放疗(HFSRT)与单次分割立体定向放射外科(SRS)治疗的比较（SATURNS）:一项随机III期试验的研究方案。Hypofractionated stereotactic radiotherapy (HFSRT) versus single fraction stereotactic radiosurgery (SRS) to the resection cavity of brain metastases after surgical resection (SATURNUS): study protocol for a randomized phase III trial》（doi: 10.1186/s12885-023-11202-9.）。
背景与目的 脑部是癌症转移的常见部位。对于大的和/或有症状的脑转移瘤，行神经外科手术切除。辅助放疗是将局部复发风险降至最低的标准程序，并且越来越多地作为切除瘤腔的局部立体定向放疗进行。大分割立体定向放射治疗(HFSRT)和单次分割立体定向放射外科(SRS)均可应用于该类病例。虽然已在临床常规中广泛应用辅助立体定向放疗手术瘤腔，并得到国际指南推荐，但仍不明确最佳分割方案。SATURNUS试验前瞻性地比较了HFSRT和SRS辅助治疗，并试图检测HFSRT在局部肿瘤控制方面优于SRS治疗。 方法: 本研究为单中心、两组随机III期临床试验，分别采用HFSRT(周围等剂量6 - 7 × 5 Gy)和SRS(周围等剂量1 × 12 - 20 Gy)对脑转移瘤切除瘤腔进行辅助放疗。患者以1∶1的比例被随机分配到两个不同的治疗组。本试验的主要终点是12个月时切除部位的局部控制。本试验是基于HFSRT在局部肿瘤控制方面优于SRS的假设。 讨论: 虽然脑转移瘤切除术后辅助立体定向放疗被认为是标准治疗，但仍需要进一步的前瞻性研究来确定最佳分割方案。据我们所知，SATURNUS研究是唯一一项比较不同的术后立体定向放疗方案和切除瘤腔的随机III期研究，足以检测HFSRT在局部控制方面的优势。 试验注册:本研究于2021年12月16日在ClinicalTrials.gov进行回顾性注册，注册号为NCT05160818。试验注册记录可在https:///study/NCT05160818获取。本文给出的方案参考2021年3月21日的V1.3版本。 引言 根据潜在的肿瘤，多达30%的癌症患者在他们的疾病过程中发生脑转移。在没有任何治疗的情况下，有症状脑转移瘤确诊后的生存期只有几周到几个月。单纯切除术后局部复发风险高，建议行术后放疗。然而，关于最佳治疗方案仍存在争议。与全脑放疗(WBRT)相比，许多中心更倾向于将手术切除后的局部放疗作为标准治疗，因为其在神经认知不良反应和生存率方面具有优势。 在有限数目脑转移瘤的情况下，NCCN国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network)®中枢神经系统癌症指南V1.2022等国际指南更频繁地推荐使用辅助局部放疗已得到证实，但关于广泛脑转移瘤的数据正在出现。尽管进行了深入研究，但仍不清楚切除瘤腔辅助放疗的最佳处方剂量。切除瘤腔可以分几次治疗(大分割立体定向放疗，HFSRT)，也可以采用单次剂量放射外科(SRS)治疗。这两种方案均在临床常规使用，每个中心可能有自己的偏好，或根据瘤腔体积、位置或其他与患者相关的因素同时采用这两种方案。在确定剂量时，必须在肿瘤控制和放射性坏死风险之间取得平衡。有关切除瘤腔放疗的现有数据大多是回顾性的。关于立体定向照射切除的瘤腔，目前仅有两项具有足够功效的前瞻性试验:Mahajan等比较局部辅助照射和观察的试验，以及Brown等比较局部辅助治疗和WBRT的试验均应用了SRS治疗。在Mahajan等的前瞻性试验中，治疗组的63例患者被随机分配接受50%等剂量线1 × 12-16 Gy的照射，应用1 mm的安全边缘外扩。采用伽玛刀进行照射，使用立体定向头架进行患者摆位。本试验纳入了最多切除3个转移灶且瘤腔≤4 cm的患者。12个月时，照射切除瘤腔的局部控制率为72%，明显优于单纯观察。Brown等在他们的前瞻性试验中纳入了1个脑转移灶被切除、最多4个脑转移灶的患者。随机分配到SRS组的98例患者接受了1 × 15 - 20 Gy的剂量，安全边缘外扩为2 mm。照射剂量以包含计划靶体积(PTV)的最高等剂量线为处方剂量。最大瘤腔直径5 cm。SRS治疗后12个月，LC（局部控制）率为61%，放射性坏死率为4%。本试验能够表明，与SRS治疗相比，WBRT显著产生了更多的认知功能恶化，但未改善总生存期。对于SRS治疗，其安全边缘外扩通常小于分割给量方案的，这可能是单次给量试验中相对较高的局部失效率的原因。为了重现性，最近发表了一种推荐用于立体定向放射外科的标准化手术瘤腔轮廓的方法。 然而，我们医院发表的Specht 等的治疗方案，即在95-100%等剂量线照射35 Gy分7次，不仅是可行和安全的，而且在LC方面也优于上述前瞻性试验的结果，报告的1年LC为88%。Combs等在一项多中心分析中也显示了HFSRT后良好的LC率，报告中位剂量为35 Gy (20 - 42 Gy)分7次(4 - 14次)行切除术瘤腔辅助放疗后LC率为80.5%。Eitz等最近发表的一项国际多中心分析结果进一步支持HFSRT的优效性假设，该分析表明，接受中位总剂量30 Gy(范围18-35 Gy)和每次剂量6 Gy(范围5-10.7 Gy)的照射后，1年LC率为84%。到目前为止，只有一项广泛的荟萃分析显示，与SRS治疗相比，HFSRT显著提高了LC率(12个月的LC合并率为87.3% vs 80.0%， p = 0.021)。HFSRT在LC方面的优势可能是由于分割、靶体积的差异，即安全边缘外扩等。然而，哪种治疗方法更优只能在前瞻性随机试验中阐明。因此，我们设计了SATURNUS研究，以标准化和前瞻性的方式比较两种治疗方案。 方法/设计 试验目的 基于我们自己的医院数据和最近发表的荟萃分析，我们假设HFSRT后的LC优于SRS治疗后LC。通过本研究，我们试图证明HFSRT在LC方面的优越性。据我们所知，SATURNUS研究是唯一一项比较脑转移瘤切除术后不同立体定向放疗技术的随机III期研究，足以检测出HFSRT在LC方面的优势。 试验注册 本研究于2021年12月16日在ClinicalTrials.gov进行回顾性注册，注册号为NCT05160818。试验注册记录可在https:///study/NCT05160818获取。本文给出的方案参考2021年3月21日的V1.3版本。重要的研究方案修改(如果适用)将在ClinicalTrials.gov的研究条目中公布。 试验人群 患者有多达3个脑转移灶被切除，并可能有进一步的脑转移而无手术指征。 主要终点 12个月时切除部位LC率 次要终点 ●12个月时所有治疗部位的LC率 ●12个月的局部区域控制率(LRC） ●总生存率(OS) ●无补救生存（Salvage-free survival） ●颅内补救治疗的数目和种类 ●假性进展率 ●按CTCAE v4.03评价与照射相关不良反应，特别是放射性坏死率 ●生活质量参照EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-B20 ●丧失独立性的时间(Time to loss of independence )定义为Barthel指数下降>20分 入选标准 ●经组织学证实的实体瘤疾病 ●1 - 3个切除的脑转移灶 ●跨学科肿瘤委员会同意进行辅助放疗 ●伤口完全愈合 ●在研究纳入时的最后6周内进行切除 ●切除瘤腔直径≤4 cm(在定位Planning MRI上) ●年龄≥18岁 ●Karnofsky一般性能状态评分(KPS)≥60% ●为有生育能力的妇女/男子提供适当的避孕措施 ●(必须在纳入试验前提供)书面知情同意 排除标准 ●重复（repetitive）对比增强MRI禁忌证 ●柔脑膜（Leptomeningeal）疾病 ●小细胞组织学，血液系统恶性肿瘤和/或生殖细胞恶性肿瘤 ●先前的脑照射 ●孕妇和哺乳期妇女 ●无法理解研究的性质和后果 ●撤回同意书 试验设计 本试验设计为前瞻性、随机、对照、单中心3期试验。试验在德国慕尼黑工业大学的Klinikum rects der Isar学术医院（the academic hospital Klinikum rechts der Isar of the Technical University of Munich, Germany）进行。研究的流程图提供于图1中。符合上述标准的患者将被考虑参与研究，并以1∶1的比例随机分配接受HFSRT (6 - 7 × 5 Gy，即30 Gy/6次或35 Gy/7次;A组)或SRS (1 × 12 ~ 20 Gy;如果需要较高的剂量来充分控制肿瘤(由治疗医师决定)，则最大允许剂量取决于瘤腔直径，并与RTOG 90-05试验的结果相当(对于最大直径≤20 mm、21-30 mm和31-40 mm的肿瘤，24 Gy、18 Gy和15 Gy)。如果存在未切除的脑转移瘤，则给予SRS治疗(1 × 14 - 22Gy，处方剂量为周围的等剂量)。除研究神经放射科医师外，其他任何人都不会对治疗组的隶属关系一无所知。
图1.SATURNUS/NCT05160818试验流程图 随机化 我们利用Randomizer(临床试验的随机化服务，可在https://免费获取)生成的随机化列表，将患者以1∶1的比例随机分配到两个治疗组。应用区组大小为8的排列块随机化(Permuted block randomization with a block size of eight is applied)。使用密封信封，并由负责学习的护士或医生打开。治疗器械的分配不受随机化的影响，但类似于临床实践。 治疗设备，患者定位和图像引导 使用(瑞典斯德哥尔摩，医科达，)Leksell伽玛刀或直线加速器进行照射，用于高精度放疗。对于伽玛刀下的SRS，有两种定位方法可供选择:立体定向面罩或立体定向框架。在知情同意的情况下，由患者自行选择固定方法。对于伽玛刀下的HFSRT，由于不同治疗天数的可重复性，只提供面罩固定。对于图像引导，使用立体定向锥形束CT。此外，在辐照过程中，使用了(瑞典斯德哥尔摩，医科达，)红外跟踪系统(高清晰度运动管理，HDMM。对于直线加速器的照射，病人的体位将使用热塑面罩系统进行，否则技术上不可行。采用ExacTrac系统(x射线定位系统，德国Brainlab公司)进行精确剂量应用。 处方剂量 ●A组HFSRT:处方以周边等剂量6 - 7 Gy× 5 ●原理:剂量方案类似于Specht等的医院数据，在7Gy x 5 的辅助立体定向照射后获得了极好的局部控制率，这是样本量计算的基础(见下文)。有研究表明，6 Gyx 5 和7 Gy x 5在辅助立体定向照射切除瘤腔的肿瘤控制率相当，因此，如果希望/需要保护危险结构，可以将剂量降至6 Gy x 5。 ●B组SRS为1 × 12 - 20 Gy，根据腔体大小和邻近危险结构确定周围等剂量。 ●原理:SRS的剂量方案类似于Mahajan等和Brown等在3期试验中应用的剂量方案，样本量的计算是基于这些试验(见下文)。Mahajan等采用1 × 12 -16 Gy的SRS，而Brown等采用1 × 15 - 20 Gy的术后SRS治疗。 ●如果需要较高的剂量来充分控制肿瘤(由治疗医师决定)，则最大允许剂量取决于瘤腔的直径，并且确实相当于RTOG 90-05试验的结果(对于最大直径≤20 mm、21-30 mm和31-40 mm的肿瘤，分别为24 Gy、18 Gy和15 Gy)。 ●如果存在未切除的脑转移瘤，则给予SRS: 1 × 14 - 22Gy周围等剂量。对于个别病例(例如脑干附近的转移)，可能需要采用6Gy × 5 的分割入路。 剂量约束 勾画出脑干、视神经、视交叉和脊髓等有风险的结构。正常组织的剂量约束将根据临床正常组织效应定量分析(quantitec)建议执行。处于危险中的相邻结构的放射耐受性可限于剂量处方并且在某些情况下可能需要略微降低上述剂量方案。对于健康组织，将特别考虑健康的大脑，它被定义为有风险的结构(健康的大脑=全脑-所有PTV的总和)。 靶体积定义 治疗计划MRI在立体定向面罩固定开始前7天内和立体定向环固定治疗当天进行。为了确保统一的靶区定义方法，并根据Soliman等人目前的共识论文，将包括所有对比增强病灶(钆对比后的T1w图像)在内的切除瘤腔(RC)和手术通道定义为切除瘤腔体积(RCV)。对于部分切除或在切除和治疗计划MRI之间出现局部复发的患者，将所有肿瘤残留纳入RCV。 对于HFSRT, RCV将扩大最多5 mm(根据部位，根据治疗医师的判断)，以考虑到显微镜下的侵袭，从而生成CTV。对于SRS, RCV将外扩1毫米，以生成CTV。脑水肿一般不包括在CTV中。 对于PTV形成，HFSRT和SRS使用面罩定位时将使用1 mm的边缘外扩，以考虑分次间瘤腔变动（inter-fractional cavitydynamics）以及潜在的定位不确定性。在使用立体定向框架定位的SRS中，PTV与CTV相等。 随访 FU（随访）包括将在治疗结束后6周、3个月、6个月、9个月和12个月进行定期临床就诊和MRI扫描。并根据要求或出现新症状时进行。临床随访包括以下参数/数据的评估: ●肿瘤和非肿瘤病史:分期检查、慢性和急性疾病、干预措施和症状 ●Karnofsky一般表现状态评分，BMI ●疾病相关体格检查 ●疾病相关症状 ●肿瘤及非肿瘤药物治疗(亦会收集“使用皮质类固醇”参数，以供放射治疗师最后评估治疗反应) ●问卷:EORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-B20和Barthel指数 ●MRI扫描结果(RAF)的示意图评估:测量每一个已治疗的病灶，测量可能的新病灶，最终评估治疗反应 局部控制评估 本研究的神经影像科医师根据神经肿瘤脑转移的疗效评估(response assessment in neurooncology Brain Metastases, RANO-BM)组提出的疗效评估标准解读随访图像，但为了适应本试验的目的，对其进行了轻微修改。对于每一个切除的病灶，我们将在一维上测量影像学反应并记录。在肿瘤复发的情况下，将首次MRI扫描怀疑肿瘤进展作为复发的时间点。在评估疗效时，未测量切除瘤腔的直径和可能的囊性成分。 LC将在每次随访MRI中对每个切除的病灶分别进行评估。对于每个特定切除病灶的LC单独评估，不考虑皮质类固醇的使用和临床情况，因为这可能导致结果的混淆。 根据RANO-BM组的建议，切除的病变根据其在治疗计划MRI上的表现被分配为可测量或不可测量的病变。 如果病变符合以下所有标准，则认为病变是可测量的: 结节性对比增强(作为RC的组成部分) 在两个或多个轴位层面上可见 至少有一个尺寸可测量，最小尺寸为5毫米(LD) 任何其他病变被归类为不可测量。 在反应评估方面，下列准则适用于: ●≥5 mm和<10 mm的可测量病灶: ◦CR =可见无对比增强 ◦PR =最长直径较基线最小减少3 mm(治疗定位MRI) ◦SD =最大直径增加或减少<3毫米 ◦PD =最长直径比谷值增加最小3毫米 ●≥10 mm的可测量病灶: ◦CR =可见无对比增强 ◦PR =最长直径较基线最低减少至少30%(治疗定位MRI) ◦SD=最大直径减少<30%或增加<20% ◦PD =与谷值相比，最长直径最少增加20% ●不可测量（Non-measurable）病变: ◦不需要精确测量不可测量的病变 ◦不可测量的病变应分类为无进展，出现进展或明确的进展（ absent, present or unequivocal progression） 由研究放射治疗师根据以下标准对最终疗效进行评估: ●只有在无与脑转移瘤相关的使用皮质类固醇，以及与脑转移瘤相关的临床状态稳定或改善的情况下，才可称为CR ●PR仅在脑转移瘤相关激素使用稳定或减少，以及脑转移瘤相关临床状态稳定或改善的情况下判定 ●如果本研究的神经影像科医师已陈述了预先存在的病变的SD或PD，则临床信息不能导致放疗医师做出的最终缓解评估发生变化 对于可疑放射性坏死，诊断策略包括6周内重复MRT检查以及先进的影像学技术(灌注MRI、18F-FET-PET扫描、APTw显像)，最终通过活检或切除进行手术病理。当在随访影像学检查中怀疑放射性坏死时，必须在神经肿瘤学肿瘤委员会进行跨学科病例讨论。 统计学考虑和样本量计算 本研究的基础零假设是HFSRT和SRS在LC方面没有差异。本研究的目的是提供证据，允许以至少95%的确定性(95% CI)反驳零假设（the null hypothesis），使备择假设（the alternative hypothesis）可以被认为是有效的。备择假设是HFSRT在LC方面优于SRS。计算病例数的基础数据是Mahajan等和Brown等关于SRS的前瞻性试验(12个月时合并的平均LC率为66%)和我们自己的医院机构关于HFSRT的回顾性数据(12个月时平均LC率为88%)。样本量计算采用两组等比例卡方检验(比值比= 1)。检验显著性水平(α)设置为0.05。将相等数量的患者分配到两个治疗组，需要114例患者才能以至少80%的统计学功效检测出HFSRT的优效性。我们估计中途退出率（dropout rate ）为10%，共计126例患者，每月入组3例患者。两个不同治疗组将以1∶1的比例将患者随机分组。我们将利用Logistic回归分析对主要终点进行预设的亚组分析。 分析计划 主要分析将基于全分析集，全分析集是根据意向治疗原则进行。意向治疗人群包括被随机分配到其中一个治疗组的所有患者，不考虑实际治疗、随机分组后可能发生的不依从或退出情况。我们选择这一方法作为主要分析方法，是因为它更好地反映了实际的临床过程，我们知道有关治疗效果的分析结果更有可能是保守的。 中期分析:计划在前40例患者治疗和随访12个月后进行中期分析。主要是作为安全性分析。将比较两个治疗组的SAE和AE。两个治疗组之间与研究治疗相关或可能与研究治疗相关的SAE的统计学显著差异将导致本研究的提前结束。 亚组分析 除分割方式外，其他参数也可能影响RC照射后LC。通过检索PubMed数据库(https://pubmed.ncbi.nlm.)，以"脑转移瘤" "切除瘤腔内照射" "局部控制"为合并标准，评估可能的进一步影响因素。共检索到137篇文献。摘要综述后，13篇似乎适合提供相关信息的文章保留了下来，所有文章都是回顾性的。没有一个参数被证明是LC的显著影响因素。然而，那些在至少一个数据集中显示对LC有显著影响的因素被纳入亚组分析的分层因素。亚组分析采用logistic回归分析。下列是确定的影响因素，以及支持性文献: 1)组织学:放射抵抗性与放射敏感，原发性。 虽然放射抵抗的组织学，如黑色素瘤，结直肠癌或肉瘤通常并不一定对LC有显著影响，但Soliman等检测到原发性放射抵抗性的LC和L下降之间有显著相关性。 2)术前肿瘤体积:根据肿瘤大小切除转移瘤vs.仅因临床主诉切除转移瘤。 术前肿瘤大小也被认为是影响局部复发的重要因素。未观察到统一的临界值，因此分类“根据大小切除”(根据我们的内部标准操作程序约。该亚组分析定义为“因临床主诉切除肿瘤”。 3）切除程度(在定位MRI上评估):肿瘤残留vs.完全切除。 El Shafie等研究表明，不完全切除可显著降低LC率。 4)(在定位MRI上评估)RC（切除瘤腔）大小:大小>中位数vs.≤中位数。 在多个数据集中，切除瘤腔的大小或PTV体积对LC有显著影响，RC越大，LC率越低。虽然绝对截断值不同，但在各自数据集中均接近中位切除瘤腔体积/ PTV体积。在SATURNUS试验中，PTV的大小也取决于治疗组的分配和定位方法。因此，对于该亚组分析，RC的程度是更合适的分层因素。 5）脑转移数目:>1vs.1 Eitz等研究表明存在>1个转移瘤对LC有显著的负面影响。 6)颅外疾病状态:筛查就诊时未控制的原发肿瘤vs.已控制的原发肿瘤 在Eitz等的多中心分析中，未控制的原发肿瘤导致较差的LC率。 7)剂量:边缘剂量<48 Gy BED10 vs.>48 Gy BED10。 有一些分析显示了照射剂量对LC的显著影响。由于已在两个独立的数据集中证明48 Gy BED10为截断（cut-off）值，因此该阈值也被用于亚组分析。 对主要终点(切除转移灶LC)和未切除转移灶LC进行探索性分析，观察LC率与处方IDL（等剂量线）以及PTV的Dmax、Dmean、Dmin是否存在相关性。对于次要终点索发生的LRC、OS、放射性坏死和假性进展，探讨可能的影响因素。 招募和试验持续时间 患者招募工作从2021年5月开始。第一例患者于2021年5月6日被纳入试验。该试验目前正在招募人员。招募阶段完成后，计划至少有12个月的随访期。估计每月招募3例患者，预计完成本研究的时间为4.5年。 受试者终止/退出和数据处理 受试者可根据自己的要求在任何时候自愿退出本研究。在这种情况下，辩护不是强制性的。如果进一步的研究参与被拒绝，已经获得的数据将在受试者的要求下被删除或评估(然后包括在研究评估中)。根据德国一般数据保护条例(DSGVO)第17条，研究对象有权删除其数据。然而，根据DSGVO第7条第3款，已经进行的数据处理的合法性不受此类撤销的影响。 一旦患者招募完成，并且所有患者随访至少12个月，数据库将宣布关闭(数据锁定)。研究的统计分析将在数据锁定后开始。这不包括期中分析。 根据《药物临床试验质量管理规范》§13第10节，所有试验文件将在研究终止(最后一次患者最后一次就诊)后至少存档10年。根据德国辐射防护法案(StrSchG)第85节第2条，放射摄影记录、数字图像数据和其他检查数据将在最后一次治疗(研究治疗的最后一天)后保存30年。研究中心(慕尼黑工业大学Klinikum rechts der Isar放射肿瘤科)负责数据归档并提供足够的数据存储设施。 保密、试验方案修订和试验发表 研究参与者的姓名和个人信息将严格保密。所有的研究记录(病例报告表、安全报告、通信等)只会用姓名首字母和指定的研究识别号来标识受试者。在研究过程中，将保留一份保密的受试者识别清单(总清单)。仅允许受试者直接管理人员和参与监测研究实施的人员访问机密信息(即源文件和患者记录)。受试者的名字将不会在任何公开的研究报告中使用。 对试验方案的任何修改必须得到SC和PI的批准，并且只有在获得IRB的积极批准后才能宣布其可接受。试验方案修正案将由SC传达给所有研究者和试验注册中心。试验方案的当前版本为2021年3月21日起的V1.3版本。与本试验相关的所有信息在发表前均为机密。试验结果的任何沟通或发表将由SC和PI领导。试验结果将独立于结果发表。 讨论 立体定向照射手术瘤腔是脑转移瘤切除术后公认的和推荐的治疗策略。在LC方面，前瞻性研究已经证明了其优于单独观察(72% vs. 43%， p = 0.015)。关于认知方面的副作用，在不影响总生存期(无认知恶化生存期3.7 vs 3个月，p< 0.0001)的情况下，它比WBRT有更好的耐受性。尽管被认为是标准治疗，但仍需要进一步的关于辅助立体定向照射切除瘤腔的前瞻性数据，特别是为了能够在细节上优化治疗理念。 SRS和HFSRT都是可能的治疗选择，在不同的患者队列和机构之间报告的LC率和毒性有很大差异。我们发现，与我们自己的HFSRT机构数据相比，SRS后前瞻性报告的LC率有显著差异。Akanda等最近发表的荟萃分析进一步支持HFSRT后12个月的LC率显著较高(87,3% vs 80%， p = 0.021)，我们设计了目前的SATURNUS研究，前瞻性地证明HFSRT后的LC率较高。由于经治疗的脑转移瘤本身很少导致死亡，LC以及立体定向照射后的治疗副作用，尤其是放射性坏死，尤其受到关注。如上所述，可能有几个因素影响治疗的疗效和毒性。其中之一可能是照射剂量。 SATURNUS研究是一项前瞻性、随机、对照的3期临床试验，目前计划作为单中心研究，试图纳入126例切除最多3个脑转移瘤的患者，并接受辅助立体定向照射。本研究旨在确定最佳分割方案(HSFRT vs. SFRT)对局部肿瘤控制的影响。副作用等作为次要终点进行评估。SATURNUS研究是基于HFSRT在LC方面优于SRS治疗的假设，基于我们自己关于HFSRT的机构数据与现有的关于SRS的前瞻性III期数据的比较。为了考虑LC的其他可能影响因素，SATURNUS研究对文献检索中确定的因素进行了广泛的亚组分析。其中一个因素是照射剂量。我们提供了本研究允许的剂量方案的基本原理，但也承认本研究允许的剂量处方很广泛，尤其是对于SRS。一些回顾性分析表明，对于SRS和HFSRT，剂量对局部控制没有显著影响。另一方面，在Mahajan等的前瞻性III期试验中，观察到在较大的瘤腔中显著降低LC。按照方案，大的瘤腔接受较少的剂量。然而，我们只能假设，较低的剂量实际上是造成这种情况的原因。在一些回顾性分析中发现，较大的瘤腔体积尺寸与较高的局部失效率相关。本研究允许的相当宽的剂量走廊代表了本研究的一个潜在局限性，但这一问题将在预先定义的亚组分析和瘤腔大小中解决。为了解决本研究的进一步局限性，一个可能的混杂变量也可能是边缘外扩的变化。对于HFSRT, CTV外扩范围并不一定是均匀的，这取决于切除瘤腔的位置。根据临床实践，SRS的安全边缘外扩小于HFSRT。这一因素也可能是单剂量试验中相对较高的局部失效率的原因。 SATURNUS研究旨在前瞻性地证明HFSRT在局部肿瘤控制方面优于SFRT，该研究采用了统一的靶体积定义，但允许在处方剂量和CTV定义范围内略有变化，以反映“真实世界设置”。 据我们所知，SATURNUS试验是唯一一项比较脑转移瘤切除术后不同立体定向放疗技术的随机III期研究，足以检测出HFSRT在LC方面的优势。
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