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2022年5月，国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）疾病分类与定义工作组对癫痫综合征（epileptic syndrome）进行了新的定义和分类，将癫痫综合征定义为“具有典型临床和脑电特征的一组癫痫疾患，通常由特定的病因所支持，例如：结构、遗传、代谢、免疫和感染性等病因”。癫痫综合征根据年龄分为新生儿和婴儿期起病的癫痫综合征、儿童期起病的癫痫综合征及可变年龄起病的癫痫综合征，进而根据发作类型将每个年龄段的癫痫综合征细分为全面性、局灶性或全面性+局灶性。 癫痫综合征新的定义和分类强调了一组癫痫有类似的病因、相似的发展过程及预后，癫痫综合征的诊断对治疗和预后具有重要指导意义。既然癫痫综合征与预后关系密切，根据预后可再将综合征进一步分类。从预后的角度，癫痫综合征可以分为自限性癫痫综合征、伴发育性和癫痫性脑病（develop mental and epileptic encephalopathies，DEE）或神经功能进行性恶化的癫痫综合征，以及预后介于两者之间的其他癫痫综合征。 #01 自限性癫痫综合征 自限性癫痫综合征可能存在自发缓解，癫痫发作通常可以通过抗癫痫发作药物（antiseizure medications，ASM）完全控制，预后相对较好，一般认知正常或仅有轻微认知障碍。自限性癫痫综合征包括自限性（家族性）新生儿癫痫、自限性（家族性）婴儿癫痫、自限性（家族性）新生儿-婴儿癫痫、遗传性癫痫伴热性惊厥附加症、婴儿肌阵挛癫痫、伴有中央颞叶棘波的自限性癫痫、伴有自主神经发作的自限性癫痫、儿童枕叶视觉癫痫及光敏性枕叶癫痫等。 自限性（家族性）婴儿癫痫，之前称为良性家族性（和非家族性）婴儿癫痫，比较常见，占2岁以下幼儿所有癫痫的7％-9％。发病年龄从3个月到20个月不等，高峰期为6个月。起病时癫痫发作可能比较频繁，未经治疗的病例可能会出现孤立或短暂的丛集性发作，但通常在首次发病后1年内缓解。背景脑电图和发作间期脑电图通常是正常的，发作期脑电图提示颞区或头后部局灶性放电，并可扩散到双侧大脑半球。PRRT2基因突变是最常见的遗传病因。家族性病例表现为常染色体显性遗传伴不完全外显。该基因变异相关者从儿童至成年可能会出现阵发性运动性运动障碍和（或）肌张力障碍。然而，患儿有正常的发育进程。 伴有中央颞区棘波的自限性癫痫，之前称为良性Rolandic癫痫或伴有中央-颞区棘波的良性癫痫，是最常见的自限性癫痫，约占学龄儿童癫痫的15％-25％，90％的患儿发病年龄通常在4-10岁。癫痫发作一般对ASM应答较好，发作通常会在青春期中后期缓解，但偶尔也会持续到18岁。患儿即使有活动性癫痫，也很少出现行为及神经心理缺陷，尤其是语言和执行功能。如果患儿有行为及神经心理缺陷，往往随着年龄的增长而改善或恢复正常，到成年期的社会结局相对较好。 伴有自主神经发作的自限性癫痫，之前称为早发性良性枕叶癫痫或Panayiotopoulos综合征，在1-14岁的儿童癫痫中占5％，在3-6岁的儿童癫痫中占13％，也是儿童无热性非惊厥性癫痫持续状态的最常见原因。其特征是在患儿早期出现局灶性自主神经性癫痫发作，呕吐是最常见的自主神经表现，其他自主神经表现包括面色苍白、潮红、恶心或腹痛，症状通常持续时间较长，脑电图显示部位不固定的高波幅局灶性棘波，通常在睡眠期活化。癫痫发作频率通常较低，约25％的患儿只有1次发作，大多数不超过5次发作。大约20％的患儿可能演变为其他自限性局灶性癫痫，最常见的是伴有中央颞叶棘波的自限性癫痫，罕见的情况可能演变为癫痫性脑病伴睡眠期棘慢波活化。癫痫发作通常在1-2年内缓解，神经发育正常。 儿童枕叶视觉性癫痫，之前称为晚发性良性枕叶癫痫或特发性儿童枕叶癫痫-Gastaut型，占新诊断儿童癫痫的0.3％，发病年龄一般为8-9岁。癫痫发生在发育正常的儿童中，在清醒时经常出现短暂的癫痫发作，有视觉现象（看到彩色圆圈），但无意识障碍，随后往往会出现带有偏头痛特征的头痛。无论是否应用ASM，50％-80％的患儿到青春期自行缓解。ASM应答通常良好，90％的局灶性发作患儿都能得到缓解，而出现双侧强直阵挛发作与癫痫发作缓解率较低有关。神经发育通常正常。 #02 伴DEE或神经功能进行性恶化的癫痫综合征 伴DEE或神经功能进行性恶化的癫痫综合征是本次癫痫综合征修订新提出的单独类别，大部分为药物难治性癫痫，总体预后不良。DEE是在2017年ILAE癫痫分类中提出的，指与脑发育障碍相关的癫痫，可能是由于潜在的病因或叠加的癫痫活动，或两者兼而有之。而神经系统功能进行性恶化的癫痫综合征包括先前发育正常的青少年或成人出现的Raumussen综合征及进行性肌阵挛癫痫。新的癫痫综合征分类建议将伴DEE的癫痫综合征与伴神经功能进行性恶化的癫痫综合征相结合，以涵盖与认知障碍相关的癫痫综合征，并认识到这种损害可能是由于潜在的病因、叠加的癫痫活动或两者兼而有之所导致的。 伴DEE或神经功能进行性恶化的癫痫综合征包括婴儿早期发育性癫痫性脑病、婴儿癫痫性痉挛综合征、Dravet综合征（Dravet syndrome，DS）、Lennox-Gastaut综合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）、癫痫伴肌阵挛-失张力发作、癫痫性脑病伴睡眠期棘慢波活化、发热感染相关癫痫综合征、偏侧惊厥-偏瘫-癫痫综合征、Raumussen综合征及进行性肌阵挛癫痫等；也包括病因特异性DEE，如KCNQ2相关DEE、CDKL5相关DEE、PCDH19丛集性癫痫及Sturge-Weber综合征（Sturge-Weber syndrome，SWS）等。 早期婴儿发育性癫痫性脑病（early infantile developmental and epileptic encephalopathy，EIDEE）包括以前被归类为大田原综合征和早期肌阵挛脑病的新生儿和婴儿，放在一起是因为这两个综合征的电临床特征有相当大的重叠，而且潜在病因相似。EIDEE发病率约为10/10万活产婴儿，癫痫发作在出生后3个月以内，发作频繁，属于典型的药物难治性癫痫。发作的主要类型包括局灶性强直、全面性强直、肌阵挛、局灶性阵挛及癫痫性痉挛，发作间期脑电图表现异常，包括暴发抑制、弥漫性慢波或多灶性放电。神经影像、代谢及基因检测可对约80％的病例进行精确病因学分类。几乎所有EIDEE的婴儿都会有中度到重度智力残疾，通常共患运动障碍，包括舞蹈病、肌张力障碍及震颤等。此外，EIDEE也与皮层性视损伤、行为问题、喂养困难以及早期死亡率增加有关。 婴儿癫痫性痉挛综合征（infantile epileptic spasms syndrome，IESS）包括符合癫痫性痉挛、脑电图高度失律和发育停滞或倒退三联征的West综合征以及不符合West综合征的婴儿痉挛症。在该综合征的名称中增加了“癫痫性”一词，以避免与非癫痫性痉挛混淆，并强调该综合征的癫痫性质。这一变化强调了早期诊断和治疗的重要性，因为较短的治疗滞后时间与较好的预后密切相关。据报道，IESS的发病率为30/10万活产婴儿。基于人群的队列研究表明，IESS占36个月前起病癫痫的10％。一些患儿可能由局灶性癫痫或大田原综合征发展为IESS，而IESS也常演变为其他癫痫类型或癫痫综合征，特别是LGS或药物难治性局灶性癫痫。癫痫性痉挛在某些情况下可能会持续存在，特别是在一些遗传性或结构性病因的患儿中容易出现。然而，无论癫痫发作是否得到控制，多数患儿的神经系统发育结局都很差，发育迟缓的严重程度与病因和治疗的及时性密切相关。如果起病前发育正常、病因不明，尽快获得一线药物治疗的患儿预后相对较好。 DS以前也称为婴儿严重肌阵挛性癫痫，之前发育正常的儿童可在1岁内起病（通常在3-9个月之间），表现为长程、有热或无热的局灶性阵挛（通常为半侧阵挛）发作或全身性阵挛发作，在1-4岁可以出现其他发作形式，包括肌阵挛和不典型失神发作。在80％以上的DS病例中发现Na+通道基因SCN1A致病突变。通常为药物难治性癫痫，并持续终身。在5岁之前癫痫持续状态更为常见；到青春期和（或）成年早期，主要是短暂的发作，包括各种发作类型如局灶性发作伴意识丧失、阵挛、全面性强直-阵挛、肌阵挛及不典型失神发作等。随着时间的推移，神经系统发育出现落后或倒退，在发作开始后12-60个月可能更加显著，主要表现为语言发育迟缓，轻度到重度的智力低下，以及行为障碍，包括注意力不集中和多动。 癫痫伴肌阵挛-失张力发作（epilepsy with myoclonic atonic seizures，EMAtS），之前称为Doose综合征，约占儿童癫痫的2％，起病于儿童早期，起病前三分之二的病例发育正常。病程早期可能缺乏完整的临床和脑电图特征，需要持续一段时间才能显现。EMAtS发作通常是突然的频繁发作，类似“风暴性”发作，发作类型通常是全面强直-阵挛和肌阵挛。在其他情况下，EMAtS病情缓慢进展，需要在第1年紧密跟踪，以便和LGS相鉴别。EMAtS通常为药物难治性癫痫，特别是在发作频繁阶段，并可见非惊厥癫痫持续状态反复出现。尽管发作最初很难得到控制，但三分之二的患儿在发病3年内发作得到缓解，并可以减停ASM。在发作频繁阶段，神经系统发育停滞甚至倒退，共济失调较明显，行为障碍（如多动、攻击性及睡眠障碍）在活动期也很常见。一旦发作得到控制，脑电图改善，发育可能会恢复到病前水平，也可能会留下不同程度的智力残疾。与预后较差相关的预测因素主要包括强直性发作、反复出现的非惊厥性癫痫持续状态、脑电频繁放电或几乎连续不规则的广泛性棘波、棘慢波或广泛性阵发性快活动。 LGS约占所有癫痫患者的1％-2％，其通常由其他严重的婴儿癫痫综合征演变而来，约20％的LGS病例从婴儿癫痫性痉挛综合征演变而来。LGS是一种与多种病因相关的DEE，其特征是：（1）在18岁之前发作的多种类型的药物难治性癫痫（必须包括强直发作）；（2）认知和行为障碍，可以在癫痫发作前发育正常；（3）脑电图上广泛性棘-慢波和广泛性阵发性快波活动。与癫痫伴肌阵挛-失张力发作一样，LGS病程早期可能缺乏完整的临床和脑电图特征，需要一段时间才能显现。LGS属于药物难治性癫痫，几乎所有病例发作都会持续到成年期，不典型失神和强直性发作在成年人中仍然常见，而失张力发作通常会缓解。随着时间的推移，会出现神经系统发育落后、停滞或倒退，最终90％以上的患者出现中度到重度的智力障碍。行为障碍（如多动、攻击性、孤独症谱系障碍及睡眠障碍）在儿童和青少年中也很常见。 进行性肌阵挛癫痫（progressive myoclonus epilepsies，PME）比较罕见，在成人及儿童癫痫患者中约占1％，是由一组不同的潜在遗传病因引起的。PME的主要临床特征是先前正常发育的个体中出现肌阵挛发作，进行性运动和认知障碍，感觉和小脑体征以及背景脑电图脑波慢化。病因包括：（1）神经退行性疾病包括Unverricht-Lundborg病、Lafora病、齿状核红核苍白球路易体萎缩症、青少年亨廷顿病、青少年神经轴索营养不良、泛酸激酶相关神经变性、鞘膜包涵体疾病、白质消融性脑白质病及早发性阿尔茨海默症等；（2）代谢性病因包括肌阵挛癫痫伴破碎样红纤维、神经元蜡样质脂褐质沉积症、唾液酸沉积症、GM2神经节苷脂沉积症、神经型戈谢病及尼曼匹克病C型等。光敏性是各种病因的PME的共同特征。大多数患者呈进行性神经功能倒退，预后不良。 此次修订也提出了病因特异性DEE的概念，认为一些癫痫综合征一致的电临床表型与特定的病因有很强的关联性。在大多数患者中，癫痫的特定病因与明确定义的、相对统一和独特的临床表型[临床表现、癫痫类型、共患病、病程和（或）对特定治疗的反应]以及一致的脑电、神经成像和（或）遗传相关性有关。病因特异性DEE大多起病于新生儿或婴儿期，包括KCNQ2相关DEE（KCNQ2-DEE）、吡哆醇依赖（ALDH7A1）相关DEE、酸吡哆醇（胺）氧化酶缺乏症相关DEE、CDKL5相关DEE（CDKL5-DEE）、PCDH19丛集性癫痫、葡萄糖转运体1缺陷综合征相关DEE、Sturge-Weber综合征及下丘脑错构瘤伴痴笑性癫痫等。 KCNQ2-DEE是由于KCNQ2基因新发错义突变导致的新生儿起病的发育性DEE，是一种不同于自限性新生儿癫痫的癫痫综合征。发作在出生后最初几天内起病，在严重的新生儿脑病的背景下，出现神经系统和行为异常。发作通常对新生儿惊厥常用的一线药物如苯巴比妥无效，对奥卡西平、卡马西平及苯妥英钠等Na+通道阻滞剂有效，可以部分或完全控制发作，应早期应用。半数以上的患儿在几个月到几岁不等的治疗中达到无发作。随着基因检测的普及，可能会发现更多介于自限性新生儿癫痫和KCNQ2-DEE之间的中间型病例，嵌合体可以表现为轻度表型。 CDKL5-DEE又称CDKL5缺乏症，是由位于X染色体上的CDKL5基因突变所致，是伴有明显肌张力低下的早发性癫痫的重要原因。其特征性表现是出生后前几个月的成串痉挛发作和强直发作的组合，也可能发生多种类型的发作。发作通常有多个阶段，典型的是过度运动-强直-痉挛的序贯性发作。CDKL5-DEE多为药物难治性癫痫，大多数患者每天均有发作，不到一半的患者偶尔出现长达2个月或更长时间的无发作期。大多数患者都会伴有严重的智力残疾，不到四分之一的患者能够独立行走和说单个词。少数患者有运动障碍，包括舞蹈样手足徐动症、静坐不能、肌张力障碍及震颤麻痹等。男性患者通常更严重。 SWS是一种先天性神经皮肤综合征，定义为与同侧软脑膜血管瘤和同侧青光眼相关的面部毛细血管畸形，是由GNAQ基因的体细胞突变引起。前额和（或）上眼睑有葡萄酒色斑的患者发生SWS的风险估计为20％-70％。其自然病史高度多变，但通常以与年龄相关的神经系统表现的渐进性过程为标志，婴儿期症状包括癫痫、偏瘫、精神运动发育迟滞及卒中样发作等；学龄期症状包括头痛、学习困难及行为问题等；成年期症状包括抑郁症在内的精神障碍，癫痫和卒中样发作可能会持续终身。12个月龄前的早期癫痫发作、频繁发作及药物难治性癫痫是预后不良的可靠预测因素。与单侧软脑膜血管瘤相比，广泛的单侧或双侧颅内受累及更早期的癫痫发作与更差的认知发育有关。 Rasmussen综合征之前亦称为Rasmussen脑炎，是一种出现在儿童、青少年和年轻人中的疾病，比较罕见，目前被认为是一种病因特异性癫痫综合征。神经影像学上可见进行性大脑半球萎缩，患者有局灶性癫痫，包括持续性部分性癫痫，随着时间的推移，发作的频率和严重程度都会进展，并出现进行性的对侧偏瘫。Rasmussen综合征与频繁发作的药物难治性癫痫和进行性神经功能恶化（偏瘫、同侧偏盲、认知障碍）有关，其发展通常有3个阶段：前驱期为持续数月至数年，偶发的癫痫发作和轻度偏瘫；急性期为持续数月至数年，日益频繁的癫痫发作，有时伴EPC，以及进行性偏瘫、偏盲、认知及语言倒退等；慢性期为癫痫持续发作，出现永久性偏瘫和其他神经功能障碍。大脑半球离断术或大脑半球切除术是唯一已知的可改变癫痫病情进程的确切治疗方法。 #03 其他癫痫综合征 预后介于自限性癫痫综合征和DEE或神经功能进行性恶化的癫痫综合征两者之间的其他癫痫综合征，包括儿童失神癫痫、青少年失神癫痫、青少年肌阵挛癫痫、仅有全面强直-阵挛发作的癫痫、肌阵挛失神癫痫、眼睑肌阵挛癫痫、伴海马硬化性内侧颞叶癫痫、家族性内侧颞叶癫痫、睡眠相关过度运动性癫痫、家族性局灶性癫痫伴可变灶、伴听觉特征的癫痫及阅读性癫痫等。其中儿童失神癫痫、青少年失神癫痫、青少年肌阵挛癫痫及仅有全面强直-阵挛发作的癫痫为特发性全面性癫痫（idiopathic generalized epilepsies，IGE）。 儿童失神癫痫约占学龄儿童癫痫的18％，在女孩中更为常见（60％-75％）。发病年龄通常为4-10岁，失神发作与发作开始时的2.5Hz-4Hz广泛性棘慢波有关，过度换气可诱发发作。通常对ASM应答良好，60％的儿童失神癫痫在起病2年内或青春期早期缓解，其余患者可能演变为其他IGE，如青少年肌阵挛癫痫（juvenile absence epilepsy，JME）。神经发育和认知通常是正常的，但可能会出现注意缺陷多动障碍和学习困难。缺乏运动性自动症与癫痫控制不佳有关。 JME很常见，是最常见的青少年和成人发作的IGE，约占所有癫痫的9.3％。典型的发病年龄为10-24岁，其特征是在发育正常的青少年或成人中出现肌阵挛和全面强直阵挛发作。肌阵挛发作通常在醒来后不久和疲倦时发生，睡眠不足是一个重要的诱因。脑电图表现为3Hz-5.5Hz的广泛性棘慢波和多棘慢波，常有光敏感性。65％-92％的JME患者可通过ASM控制发作，Na+通道阻滞剂如卡马西平、奥卡西平和苯妥英钠通常会加重JME的肌阵挛和失神发作，拉莫三嗪可能会加重某些患者的肌阵挛发作。JME被认为是一种终身疾病，通常需要终身治疗。虽然偶尔有病例成功地停用ASM，但最近的一项荟萃分析表明，78％的病例在停药后复发。药物难治性癫痫的危险因素包括有失神发作、精神共患病、儿童失神癫痫病史、有诱发的发作及起病年龄早等。认知通常是正常的，尽管可以看到特定认知领域（例如执行功能、注意力及决策）的损害。 #04 结语 癫痫综合征通常有年龄相关的表现和一系列特定的共患病，准确识别癫痫综合征可以为治疗和预后提供指导。从预后的角度可以分为自限性癫痫综合征、DEE或神经功能进行性恶化的癫痫综合征及其他癫痫综合征。自限性癫痫综合征和IGE总体预后较好，DEE或病因特异性癫痫综合征预后相对较差。
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