【病例分享】骨外黏液样软骨肉瘤

病史介绍

临床表现

男，36岁，3月无意中发现右大腿增粗、右大腿不适一周。

X线显示

右股骨上段内侧平面可见软组织肿块影，并可见右股骨中上段骨质密度减低区，轮廓欠清晰，密度不均。

CT显示

右侧大腿中上段内侧肌群深面股动脉旁软组织肿块。

手术所见

包块位于内收肌群内，质软，不规则生长，无明确包膜，边界不清。

大体所见

灰红带皮组织一块，体积21cm×15cm×6cm，切面可见一灰红灰黄质地稍硬区，面积12cm×11cm。

镜下形态

肿瘤呈多结节状，结节之间为纤维分隔。肿瘤细胞排列呈条索状、簇状、网格状分布在黏液样基质中，间质血管非常稀少。瘤细胞呈一致性圆形、卵圆形、短梭形，胞质嗜伊红色或空泡状，核圆形、卵圆形，染色质均匀，可见小核仁。可见出血、坏死。部分肿瘤细胞可呈胞质丰富红染、核仁明显的横纹肌样。肿瘤内无透明软骨形成。

图1，低倍镜下肿瘤呈多结节状，结节之间为纤维分隔。

图2，中倍镜肿瘤细胞排列呈条索状、簇状、网格状分布在黏液样基质中，间质血管非常稀少。

图3，高倍镜下瘤细胞呈一致性圆形、卵圆形、短梭形，胞质嗜伊红色或空泡状，核圆形、卵圆形，染色质均匀，可见小核仁。部分肿瘤细胞可呈胞质丰富红染、核仁明显的横纹肌样。

图4，免疫组化显示瘤细胞不表达AE1/AE3。

图5，免疫组化显示瘤细胞局灶表达S100。

图6，免疫组化显示瘤细胞弥漫表达SOX9。

图7，免疫组化显示瘤细胞表达CD117。

免疫组化结果

阳性：Sox9、CD56、CD117，S-100（局灶 ）

阴性：Brachyury、AE1/AE3、P63、SMA

FISH检测显示：EWSR1基因断裂，阳性细胞比例约56%（图8）

图8，EWSR1断裂探针显示EWSR1基因断裂

最终诊断

骨外黏液样软骨肉瘤。

讨论

定义

骨外黏液样软骨肉瘤（Extraskeletal myxoid chondrosarcoma，EMCs）是一种分化不确定的恶性间叶性肿瘤，以丰富的黏液基质、多小叶结构、形态一致的细胞呈索状、簇状和网状结构为特征。这些肿瘤具有特征性的NR4A3基因重排。尽管有软骨的名称，却没有软骨分化的证据（曾用名：脊索样肉瘤）。

ICD-0编码：9231/3

临床特点

(一)流行病学

1.发病率：罕见，在软组织肉瘤中＜1％。

2.发病年龄：好发成年人，高峰年龄为50～70岁。

3.性别：男性多见，男:女为2:1。

(二)部位

好发肢体近端的深部软组织，以大腿最常见。其他部位包括躯干、头颈部、脊柱旁、足、手指、颅内、腹膜后、胸膜和骨等。

(三)症状

缓慢增大的软组织肿块，部分患者可有疼痛和触痛。

病理特征

大体特征：EMCs会形成较大、边界清楚的肿瘤。肿瘤的大小是可变的，一些非常大的肿瘤可以达到30厘米。在切面上，EMCs具有定义明确的多结节结构，包括由纤维分隔的闪闪发光的胶冻状区域。瘤内出血、囊腔和坏死区域常见。富于细胞性肿瘤切面为鱼肉状。

镜下特征：EMCs呈多结节状结构，由纤维分隔形成细胞少的小叶，小叶内有丰富的淡蓝色黏液样或软骨黏液样基质。几乎从未见过形成良好的透明软骨。间质明显缺乏血管。这些细胞相互连接形成索状、小簇状和复杂的小梁状或筛状排列。细胞有少量深嗜酸性到空泡化的细胞质，以及均匀的圆形到卵圆形的细胞核，常见细腻的细长细胞质突起。染色质分布均匀，常有小而不明显的核仁。有丝分裂活性通常较低。有些肿瘤有明显的横纹肌样细胞质。罕见病例富于细胞，黏液样基质减少，细胞形态为上皮样，此时级别较高。

免疫组化方面，无特异性抗体，S100在多达20%的病例中呈阳性，CD117在多达30%的病例中表达。Syn和NSE的表达已在一些肿瘤中得到证实。具有横纹肌样特征的肿瘤常不表达SMARCB1（INI1）。值得注意的是，肿瘤细胞很少表达角蛋白或GFAP，肌源性标志为阴性。

图9，骨外黏液样软骨肉瘤，大体上，这些肿瘤边界清楚，被假包膜包围，有纤维间隔分隔呈小叶状结构。

图10，骨外黏液样软骨肉瘤。结节状分布；纤维间隔将含有肿瘤细胞的黏液样间质区分开。可见慢性炎症和局灶性出血。

图11，骨外黏液样软骨肉瘤。部分骨外黏液样软骨肉瘤可见胞质嗜酸性的横纹肌样细胞和核周透明小体。通过免疫组织化学，这些细胞通常为SMARCB1 (INI1)阴性。

分子遗传学改变

NR4A3融合存在于>90%的EMCs，且该基因融合未在任何其他肉瘤中发现，因此可能被认为是这种疾病的特征性改变。

图12，骨外黏液样软骨肉瘤，四个已知的NR4A3基因融合伴侣及其各自染色体位置的示意图。

诊断标准

基本标准：在主要的黏液样间质中，具有索状排列的嗜酸性细胞质的温和细胞。

理想标准：NR4A3基因重排。

预后

虽然EMC常具有较好的生存期，但其远处复发率和疾病相关死亡率高。转移通常发生在肺内；然而，也可转移至肺外。有趣的是，即使发生转移，生存期仍较长。两个大型回顾性研究报告5年、10年和15年的总生存率分别为82-90%、65-70%和58-60%。年龄较大，肿瘤较大（尤其是>10cm）和近端位置是不良预后因素。一些研究表明，细胞增多和异型性增强的肿瘤更具侵袭性。另一些人认为横纹肌样细胞的存在代表了一种不利的组织学发现。与EWSR1::NR4A3阳性肿瘤相比，具有变异型非EWSR1基因融合的EMCs往往表现出更高的横纹肌样表型、高级别形态和侵袭性结局。

鉴别诊断

软组织肌上皮瘤：两者形态及发生部位相似，角蛋白AE1 / AE3、EMA、S100和GFAP的检测能识别大多数病例的肌上皮分化，无NR4A3重排。

骨化性纤维黏液样肿瘤：大多数病例显示板层骨的外周外壳，70%病例表达Desmin，在80%的骨化性纤维黏液样肿瘤（包括良性、不典型和恶性亚型）中观察到PHF1基因重排，44%的病例与EP400融合，ZC3H7B::BCOR和MEAF6::PHF1融合主要发生于S100阴性和恶性骨化性纤维黏液样肿瘤。

软组织脊索瘤：Brachyury表达，且无NR4A3重排。

黏液样平滑肌肉瘤：HMGA2、h-caldesmon和Desmin的表达可将两者区分开，NR4A3无重排。

参考：

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1、Okamoto S, Hisaoka M, Ishida T, et al. Extraskeletal myxoid chondrosarcoma: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular analysis of 18 cases. Hum Pathol. 2001 Oct;32(10):1116-24.

2、Panagopoulos I, Mertens F, Isaksson M, et al. Molecular genetic characterization of the EWS/CHN and RBP56/CHN fusion genes in extraskeletal myxoid chondrosarcoma. Genes Chromosomes Cancer. 2002 Dec;35(4):340-52.

3、Sjögren H, Meis-Kindblom JM, Orndal C, et al. Studies on the molecular pathogenesis of extraskeletal myxoid chondrosarcoma-cytogenetic, molecular genetic, and cDNA microarray analyses. Am J Pathol. 2003 Mar;162(3):781-92.

4、Hisaoka M, Ishida T, Imamura T, et al. TFG is a novel fusion partner of NOR1 in extraskeletal myxoid chondrosarcoma. Genes Chromosomes Cancer. 2004 Aug;40(4):325-8.

5、Hisaoka M, Okamoto S, Yokoyama K, et al. Coexpression of NOR1 and SIX3 proteins in extraskeletal myxoid chondrosarcomas without detectable NR4A3 fusion genes. Cancer Genet Cytogenet. 2004 Jul;152(2):101-7.

6、Hisaoka M, Hashimoto H. Extraskeletal myxoid chondrosarcoma: updated clinicopathological and molecular genetic characteristics. Pathol Int. 2005 Aug;55(8):453-63.

7、Kim S, Lee HJ, Jun HJ, et al. The hTAF II 68-TEC fusion protein functions as a strong transcriptional activator. Int J Cancer. 2008 Jun;122(11):2446-53.

8、Drilon AD, Popat S, Bhuchar G, et al. Extraskeletal myxoid chondrosarcoma: a retrospective review from 2 referral centers emphasizing long-term outcomes with surgery and chemotherapy. Cancer. 2008 Dec;113(12):3364-71.

9、Agaram NP, Zhang L, Sung YS, et al. Extraskeletal myxoid chondrosarcoma with non-EWSR1-NR4A3 variant fusions correlate with rhabdoid phenotype and high-grade morphology. Hum Pathol. 2014 May;45(5):1084-91.

10、Finos L, Righi A, Frisoni T, et al. Primary extraskeletal myxoid chondrosarcoma of bone: Report of three cases and review of the literature. Pathol Res Pract. 2017 May;213(5):461-466.

11、Fedorova O, Petukhov A, Daks A, et al. Orphan receptor NR4A3 is a novel target of p53 that contributes to apoptosis. Oncogene. 2019 Mar;38(12):2108-2122.

作者

高宇慧 住院医师

陕西省西安市红会医院病理科

西临床病理 住培医师

审校

吴建锋 主治医师

附属西病理科