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2型糖尿病（T2DM）是一种最常见的内分泌代谢疾病，具有遗传易感性，多在环境因素的触发下发病。研究发现，T2DM现已成为继肿瘤和心脑血管病之后，威胁人类健康和生命的第三大非传染性疾病。 糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。长期存在的高血糖，可导致眼、肾、心脏、血管、神经等组织的慢性损害、功能障碍。 糖尿病主要包括1型糖尿病(T1DM)、2型糖尿病(T2DM）、妊娠糖尿病及其他特殊类型糖尿病，临床上以T1DM及T2DM最为常见。 T1DM是主要由于某些环境因子触发了机体慢性自身免疫反应，将胰岛抗原错误地提呈给辅助性T细胞，产生胰岛β细胞抗体，直接攻击胰岛β细胞，最终导致高血糖。 T2DM则以胰岛素抵抗伴胰岛β细胞功能障碍为主，从而导致血糖升高。有研究发现T1DM患者的胰岛周围有CD4+CD8+T细胞以及自然杀伤（NK）细胞浸润。 NK细胞 NK细胞是骨髓源性淋巴细胞群，大部分以颗粒状态存在，它存在于人体的外周血中（占外周血淋巴细胞的15%)，同时在肝脏、胎盘、腹膜腔内也有一些NK细胞。 人类和啮齿动物的NK细胞表面表达的分子不同，但是它们有许多共同的功能和特点，比如，它们在防御恶性肿瘤和微生物感染方面起着重要作用，还可参与器官移植排斥反应及调节造血。 最近的研究提出，NK细胞除具有上述作用外，还在诱导和驱使适应性免疫应答方面起着重要作用。 NK细胞可由相关的一些促炎因子激活，如1型干扰素（IFNs）和IL-12。NK细胞活化后产生细胞毒性并分泌一些细胞因子，进而诱导靶细胞的凋亡。 NK细胞诱导靶细胞的凋亡途径有很多种，比如分泌穿孔素/粒酶等毒性物质和通过发出肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导信号来杀伤靶细胞，还可以通过快速分泌细胞因子（IFN-Y、TNF-a、TNF-β）和趋化因子（受NK细胞活化后的调节，由正常T细胞表达及分泌的蛋白，是巨噬细胞炎性蛋白1家族成员)来杀伤靶细胞。 因此，NK细胞在免疫调节上发挥着非常重要的功能。NK细胞与T淋巴细胞及B淋巴细胞功能及其表现形式又有所不同，它活化后的数量像克隆似的表达显著增多。 NK细胞在抵抗微生物感染和调节免疫反应起着非常重要的作用，这可能是其参与天然免疫的原因。 NK细胞数量与功能的调节是通过其表面的活化性受体与抑制性受体识别其相应配体来完成的，它的调节稳定对于预防糖尿病和其它一些免疫系统疾病是非常必要的。 2型糖尿病与免疫 天然免疫和适应性免疫是机体免疫的两大组成部分。天然免疫是机体抵抗外界人侵的第一道防线，参与天然免疫反应的细胞主要有NK细胞、抗原递呈B细胞、巨噬细胞、树突细胞等，其中NK细胞起了关键作用。 天然免疫系统发挥免疫作用主要是通过诱导一些介导炎症和急性期反应的细胞因子的表达来实现的。 先前有研究提出T2DM的发病机制与长期慢性炎症有关，而且这些炎症来自于天然免疫系统的异常。 目前比较明确的是，胰岛素受体信号受抑制是炎症和应激介导的胰岛素抵抗的关键原因。天然免疫系统激活后促使机体发生各种各样的炎症反应，这些炎症反应在抵抗外源微生物人侵、化学和物理损伤、组织修复，维持机体稳态起重要作用。 天然免疫系统作为"急性时相反应”，当外源病原体或某一饮食因素威胁机体时即刻启动，它的激活可以通过检测模式识别受体如TLR-4来实现。 当外源病原体被TLR-4识别并绑定后则使巨噬细胞释放促炎因子，比如TNF-a、IL-1β、IL-6。 这些促炎因子可直接增强脂肪细胞、肌肉细胞和肝脏细胞的胰岛素抵抗。此外，活化的巨噬细胞还可以促使其它因子的合成和释放，这些细胞因子可以下调主要的合成代谢，包括胰岛素信号的传导，重要的是它还可以介导脂肪细胞的胰岛素抵抗。 最后，这些过程促使胰岛素平衡系统破坏，导致机体处于血糖水平调节受损状态，最终进展为糖尿病。 除此之外，这些促炎因子可以促使急性时相炎性蛋白的合成，如C反应蛋白（CRP)和血清淀粉酶A。促炎因子和急性炎症反应作为”炎症反应网"在T2DM发病初期起着重要的作用，与疾病的进展有关。 许多研究还证实炎症因子在调节胰岛素作用、血糖平衡和T2DM方面起作用。与正常人相比，T2DM患者的危险因子有肥胖、高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白，这些因素都使血清中促炎因子水平升高导致急性炎症反应。而且，这些炎症因子水平的提高与T2DM的进展及其并发症有关"。 NK 细胞与 2 型糖尿病患者的关系 按照目前的研究，我们已知T2DM存在低度的、慢性炎症反应。然而，免疫系统的激活是T2DM的原因还是结果？ 这一直是争论的焦点问题。一种观点认为，是代谢紊乱在前，进而激活了免疫系统，最终导致体内各种炎性因子的水平升高，另外一种观点则认为免疫系统激活在前，进而导致机体出现代谢紊乱，最终导致T2DM。 虽然，至今为止还不能明确此因果关系，但是，有一些研究结果还是支持免疫系统的激活在前，T2DM发生在后，即免疫机制可能参与了T2DM的发病。 还有研究显示，当机体血糖相同时，检测血循环中的炎性介质水平，结果显示T2DM患者明显高于T1DM患者，而T1DM患者与健康人群间无明显差异。 这提示仅仅血糖水平的升高尚不足以解释T2DM人群炎性介质水平升高的原因。其次，通过对T2DM患者免疫系统的激活与发病病程的分析发现，在T2DM发生前的数年，已经存在免疫系统的激活，即低度的慢性炎症反应已存在于糖耐量异常的人群中，并能预测数年后T2DM的发生。 此外，关于糖尿病易感基因的研究也更好的证明了T2DM与免疫激活之间的关系。一些关于炎症因子的等位基因的研究，如TNF-a、TNF-β、TGF-β、CRP等，表明这些等位基因与T2DM及其相关的代谢综合征有关，可能参与了T2DM的发生、发展，从而得出NK细胞与2型糖尿病密切相关。 尽管很多研究都表明NK细胞参与了2型糖尿病的发病，但是其在2型糖尿病的发病机制中的作用还尚不明确。因此，进一步研究NK细胞在新发2型糖尿病患者中的作用，可早期发现糖尿病、及时干预治疗，降低死亡率，具有非常重的临床意义。 |
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