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作者 鲍一歌1 韩苏军2 黄海3 作者单位 1四川大学华西医院泌尿外科，成都 610041 2中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科，北京 100021 3中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科，广州 510289 引用本刊 鲍一歌，韩苏军，黄海. 2023 ASCO-GU尿路上皮癌精粹解读[J].中华泌尿外科杂志，2023，44（04）：251-254. DOI:10.3760/cma.j.cn112330-20230327-00003. 通信作者 黄海，Email：huangh9@mail.sysu.edu.cn  2023年美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤研讨会（ASCO-GU）报告多项尿路上皮癌进展。新方案应用于非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）治疗，为卡介苗抵抗/失败NMIBC提供更多选择。肌层浸润性膀胱癌（MIBC）围手术期治疗中，CheckMate274研究3年随访数据显示纳武利尤单抗辅助治疗组无疾病生存率优势。转移性尿路上皮癌（mUC）方面，IMvigor130研究总生存率（OS）报告发布，引发mUC一线治疗思考。会议还关注上尿路尿路上皮癌（UTUC）研究。 2023年2月16—18日，美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤研讨会（ASCO-GU）在美国旧金山举行。本次会议上，共有141项摘要、25项发言聚焦在尿路上皮癌领域。在非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC）领域有多种新治疗方案被报道，让卡介苗（bacillus Calmette-Guerin，BCG）抵抗/治疗失败的NMIBC保膀胱治疗有了更多的选择。在肌层浸润性膀胱癌（muscle invasive bladder cancer，MIBC）的围手术期治疗方面，CheckMate274研究更新了3年的随访数据，纳武利尤单抗辅助治疗组在无疾病生存率上有确切优势。在转移性尿路上皮癌（metastatic urothelial carcinoma，mUC）方面，IMvigor130研究的总生存率（overall survival，OS）最终报告发表，为mUC未来的一线治疗方案带来了更多的思考。本文对2023年度ASCO-GU会议中尿路上皮癌方面的重要研究进行荟萃解读。
今年在ASCO-GU会议上报道了多种新的NMIBC治疗方案，这些方案具有药物种类多、治疗方案新、传递方式各异的特点。除经典的BCG腔内灌注方案外，还包括基于吉西他滨、多西他赛、丝裂霉素等化疗药物方案，吉西他滨与BCG联合的免疫化疗方案，抗体耦联化疗药物（antibody-drug conjugate，ADC）方案，病毒样药物偶联物方案，基于IL-15Rα链Fc段的细胞因子方案，以及光动力治疗方案等多种腔内治疗方案。此外，还有基于PD-1免疫检查点抑制剂、厄达替尼/培美替尼等成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）靶向药物的系统治疗方案。 NMIBC相关报道中最值得关注的是KEYNOTE-057研究更新了其B组队列数据[1]。该队列包括乳头状尿路上皮癌、但不伴有原位癌且BCG治疗无反应的高危NMIBC患者。其中43.2%的患者为临床T1期肿瘤，中位随访时间为45.4个月。1、2、3年的无病生存率（disease free survival，DFS）分别为41.7%（95%CI 33%～50%）、33.0%（95%CI 25%～42%）、33.0%（95%CI 25%～42%）。这些结果提示，在不伴有原位癌的乳头状高危NMIBC患者中，帕博利珠单抗单药方案具有确切的疗效和较理想的安全性。 今年在ASCO-GU会议上，MIBC相关研究涵盖了新辅助治疗、辅助治疗和保留膀胱治疗等研究热点。总体而言，MIBC围手术期系统治疗的方案没有特别大的创新，但在许多细节问题上进行了进一步的探索和改进。新辅助治疗方面，HCRN GU14-188研究以T2～4N0M0期的MIBC患者为研究人群，顺铂耐受患者（队列A）接受顺铂 吉西他滨 帕博利珠单抗的新辅助治疗方案，顺铂不耐受患者（队列B）接受吉西他滨 帕博利珠单抗的新辅助治疗方案。结果显示，队列A的肌层浸润缓解率为61%（95%CI 45%～75%），队列B为52%（95%CI 35%～68%）；队列A的病理学完全缓解率（ypT0N0）为44%（95%CI 29%～61%），队列B为45%（95%CI 31%～61%）。这些数据表明帕博利珠单抗与化疗联合新辅助治疗具有良好的疗效[2]。 在术后辅助治疗方面，CheckMate 274研究报道了长期随访相关数据。在中位随访36.1个月后，使用纳武利尤单抗进行辅助治疗的患者中位DFS为22.0个月，而对照组仅为10.9个月。其中，PD-L1阳性患者的中位DFS为52.6个月，而对照组仅为8.4个月。MIBC术后使用纳武利尤单抗进行辅助治疗能取得确切的获益，且随着随访时间的延长，辅助治疗的获益越来越显著[3]。 在MIBC保留膀胱治疗方面，Geynisman等[4]报道了RETAIN研究的初步结果。这是一项MIBC患者经TURBT手术与新辅助化疗（AMVAC方案）后根据疗效决定后续治疗方案的研究。新辅助治疗后仍存在cT2～3期肿瘤的患者多数接受根治性膀胱切除术治疗，而新辅助治疗后≤ycT1期的患者可根据基因检测结果进行保留膀胱治疗。结果显示，保留膀胱组的2年无转移生存率（metastasis free survival，MFS）和OS分别为76.9%和84.3%，与采取积极治疗的患者基本相近（MFS为70.5%，OS为88.5%）。另一项保留膀胱治疗的研究HCRN GU 16-257[5]以吉西他滨、顺铂和纳武利尤单抗的化疗免疫联合方案进行诱导治疗，如能达到临床完全缓解（cCR）则可选择保留膀胱治疗。76例cT2～4aN0M0期膀胱癌患者中，72例完成诱导治疗和再次电切手术评估，33例达到cCR，其中32例选择保留膀胱治疗。此32例中，9例因肿瘤复发接受了挽救性根治性膀胱切除术，2例出现远处转移。上述结果提示经诱导治疗后达到cCR的患者，在严格选择、密切随访的前提下具备行保留膀胱治疗的可行性。 本次ASCO-GU会议共有29项关于mUC治疗的摘要研究。最令人关注的是IMvigor 130研究公布了最终OS数据。该研究是一项观察疗效和安全性的3期随机对照临床研究，对顺铂耐受的mUC患者一线治疗分别采用顺铂 吉西他滨 阿替利珠单抗联合治疗方案、顺铂 吉西他滨化疗方案、阿替利珠单抗免疫单药方案。结果显示，无论是联合治疗方案与顺铂 吉西他滨化疗方案对比，还是顺铂 吉西他滨化疗方案与阿替利珠单抗免疫单药方案对比，阿替利珠单抗均未能在OS上带来获益[5-6]。基于该研究结果，罗氏医学主动撤回了阿替利珠单抗在美国治疗初治mUC的适应证。 目前，mUC一线治疗的主流方案仍然是基于Javelin Bladder 100研究结果的铂类化疗序贯免疫维持治疗。今年的ASCO-GU会议上有8项基于该方案的真实世界研究，结果证实了免疫维持治疗的效用，但也反映出一些问题，如后线免疫治疗效果不理想、真实世界中方案应用比例较低、顺铂不耐受mUC患者真实世界中卡铂使用比例有所升高及该方案疗效欠佳等。 上尿路尿路上皮癌（upper urinary tract urothelial carcinoma，UTUC）是尿路上皮癌中相对少见的类型，但其分子分型、生物学行为、对治疗反应等均与膀胱癌存在一定差异，故需进行专门针对UTUC的临床研究。本次ASCO-GU会议中有8项UTUC相关摘要报道。其中Teo等[7]报道了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫治疗方案新辅助治疗顺铂不耐受的高级别UTUC的临床研究。结果显示，9例患者中3例达到病理学完全缓解（pCR），提示对于顺铂不耐受患者，双免疫治疗能够提供不错的新辅助治疗效果。 目前，顺铂耐受的mUC患者一线系统治疗的标准方案是基于JAVELIN bladder 100研究的化疗-免疫序贯维持治疗方案。然而，此前有不少临床研究试图验证化疗 免疫治疗的联合治疗方案在mUC一线治疗中的价值。但无论是KEYNOTE-361研究、本次ASCO-GU会议公布的IMvigor 130研究的化疗-免疫联合治疗方案，还是DANUBE研究的双免疫联合治疗方案，均未在与化疗方案的比较中体现出明显的优势。这一方面提示同一种系统治疗方案在不同瘤种中的疗效可能存在差异，另一方面也说明化疗与免疫治疗的联合可能无法在化疗的基础上带来额外获益。JAVELIN bladder 100研究使用的化疗-免疫序贯维持治疗方案虽然能较化疗有更好的疗效，但也存在化疗方案影响免疫维持治疗效果、疾病进展后的后线方案选择等问题亟待解决。 那么，mUC未来的一线治疗方案还会向哪个方向发展呢？除化疗-免疫联合方案外，双免疫联合方案在mUC一线治疗中的地位与价值还在探索中。目前还有CheckMate901和NILE两项研究在探索双免疫治疗与化疗的联合能否带来额外的生存获益。此外，在后线取得不错疗效的ADC类药物，甚至FGFR靶向药物也很有可能通过与免疫治疗联合在mUC一线治疗中取得一席之地。当然，mUC的一线治疗也必须面临因为免疫辅助治疗的使用，导致mUC一线患者中免疫治疗经治患者比例上升、免疫治疗效果受限的问题。总而言之，mUC一线治疗方案在将来必然还会有进一步的探索和发展。 （中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科 黄健） MIBC的围手术期治疗一直是膀胱癌研究的热点。SWOG-8710研究结果显示，新辅助化疗能使MIBC患者的OS提升6%～7%，从而奠定了新辅助化疗在MIBC围手术期治疗中的地位。特别是对于在新辅助治疗中能够达到pCR的患者，其生存获益尤其明显，5年生存率可以接近90%。PURE-01研究则将MIBC的新辅助治疗带入了免疫治疗时代，对顺铂不耐受的MIBC患者同样能获得不错的新辅助治疗效果。BLASST-1研究和NABUCCO研究则分别以49%和45.8%的pCR率证实了化疗-免疫和双免疫的联合方案在MIBC新辅助治疗中的价值。时至今日，MIBC的新辅助治疗方案主要是以化疗-免疫联合治疗为主。今年ASCO-GU会议上报道的HCRN GU14-188研究也是一项以GC化疗联合帕博利珠单抗免疫治疗方案的新辅助治疗研究，其pCR率为45%。事实上，化疗-免疫的联合治疗虽然较化疗及免疫单药治疗新辅助方案的pCR率更高，但提高程度有限，仍然难以超过50%。如何进一步提升pCR率以及如何分选不同新辅助治疗的最佳获益人群可能是MIBC新辅助治疗研究接下来需要攻关的难点。本次会议我们还看到了以PD-1抑制剂帕博利珠单抗与ADC药物EV联合新辅助治疗的KEYNOTE-905/EV-303研究，以及腔内化疗药物输送装置TAR-200与PD-1抑制剂Cetrelimab联合新辅助治疗的SUNRISE-4研究，包含新型药物的新辅助联合治疗方案的临床效果值得期待。 随着MIBC新辅助治疗后肿瘤缓解率的逐步攀升，新辅助治疗后完全缓解的患者可否转为保留膀胱治疗也成为近来颇受关注的话题。然而，由于pCR只有在根治性切除膀胱后才能判定，而cCR与pCR之间的对应关系并不理想，要在不切除膀胱的情况下筛选出哪些患者适合保留膀胱治疗其实并不容易。由于保留膀胱治疗和新辅助治疗的纳入标准和实际操作中存在一定差异，新辅助治疗后转为保留膀胱治疗的临床方案需要专门的临床研究来进行证实。本次会议中有RETAIN和HCRN GU 16-257两项研究对新辅助治疗后cCR患者行保留膀胱治疗的探索，但这两项研究均不是随机对照研究，而新辅助治疗完全缓解的患者在面临采取主动监测保留膀胱还是直接行根治性膀胱切除术的选择时往往会选择前者，使此类临床研究的设计、实施和质量控制变得困难。设计高质量的临床研究进一步探索这条极具前景的临床路径也会成为MIBC围手术期治疗未来的研究热点。 （中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科 邢念增） NMIBC肿瘤可根据肿瘤大小、数量、浸润程度，以及是否合并原位癌等风险因素分为低、中、高、极高等不同危险度。不同危险度的肿瘤具有不同的进展、复发、转移风险。然而，在过去的很长一段时间里，NMIBC的治疗手段局限于经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）、膀胱内化疗药物灌注和膀胱内BCG灌注，对于高风险和极高风险肿瘤的控制效果较差，使这两类NMIBC患者往往需要接受根治性膀胱切除术。自2018年KEYNOTE-057研究报道PD-1抑制剂帕博利珠单抗被用于BCG无效的NMIBC以来，越来越多的新型治疗方案出现，使NMIBC保留膀胱治疗成为今年尿路上皮癌治疗领域的一个新热点。今年的会议上，以NMIBC为主题的摘要数量达19项，包含了多种多样的NMIBC新型药物及新型疗法。如果其疗效能够被后续研究进一步证实，这些方案能极大丰富NMIBC患者的治疗选择，提高肿瘤控制效果，降低NMIBC患者需要行膀胱切除的风险。未来的NMIBC治疗有可能在根治性膀胱切除术前能够有3～4线不同方案的尝试，或者依照肿瘤的临床特征或生物标志物，不同的NMIBC患者可以选择个体化的治疗方案。不论怎样，将来的NMIBC治疗会随着治疗方案的发展而变得愈加丰富。 （北京大学第一医院泌尿外科 何志嵩）  原创声明 《中华泌尿外科杂志》公众订阅号 |
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