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作者 中华医学会泌尿外科学分会 中国膀胱癌联盟 引用本刊 中华医学会泌尿外科学分会，中国膀胱癌联盟.肌层浸润性膀胱癌保留膀胱综合治疗专家共识[J].中华泌尿外科杂志，2022，43（6）：401-406. DOI:10.3760/cma.j.cn112330-20220629-00394. 根治性膀胱切除术（radical cystectomy，RC）是治疗肌层浸润性膀胱癌（muscle invasive bladder cancer，MIBC）的主要手术方式，可有效提高患者的生存率[1]。但RC手术创伤大，术后可能出现尿失禁、勃起功能障碍、肠道功能障碍、吻合口狭窄和输尿管反流等并发症，影响患者生活质量；同时会有一定的围手术期病死率。另外，部分高龄患者由于合并基础疾病不能耐受RC。保留膀胱综合治疗可以作为不愿意接受或不适合行根治手术的MIBC患者的一种替代治疗方案。回顾性研究结果表明，在经过严格选择的患者中保留膀胱综合治疗的肿瘤控制效果与RC相当，同时能维持较好的生活质量，避免RC的手术创伤和潜在并发症[2-4]。但保留膀胱综合治疗方案也面临放化疗的毒性作用、可能失去RC最佳手术时机等问题。较为公认的保留膀胱治疗优选方案为三联疗法（tri-modality therapy，TMT），但目前保留膀胱综合治疗在国内开展较少，缺乏相应标准。因此，中华医学会泌尿外科学分会和中国膀胱癌联盟（Chinese Bladder Cancer Consortium，CBCC）就有关MIBC患者保留膀胱综合治疗理想人群、治疗方案、随访和复发后治疗策略等具有临床参考意义的21个问题，通过会议讨论、投票形式形成共识，供全国同行在临床工作中参考。对于少数专家的特殊选择，文中未描述。
一、共识的形成 本次共识讨论会共有67家CBCC成员单位参加。成员单位来自22个省、自治区、直辖市，其中64家单位为三级甲等医院，2家为三级乙等医院，1家为私立医院。形成共识的标准为：超过75%的专家同意的选项定义为共识，超过90%的专家同意则定义为强共识。本次会议形成共识的14个临床问题和未达成共识的7个临床问题见表1。
二、共识解读 根据CBCC数据库2015年数据统计，MIBC患者在中国接受保留膀胱治疗的比例约为35.9%，而欧美国家的比例高达49%[5-6]。2022年欧洲泌尿外科学会指南推荐经过选择的患者，特别是对于不适合或不接受RC者，可选择TMT作为治疗方案，其肿瘤控制效果与RC相当[7]。2019版中国膀胱癌诊断治疗指南推荐对于身体条件不能耐受RC，或不愿接受RC的MIBC患者，可以考虑行保留膀胱综合治疗[8]。另外，随着联合免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1单抗等）方案用于保留膀胱治疗的有效性和安全性数据不断更新[9]，联合免疫治疗方案将为保留膀胱综合治疗提供新的选择。 （一）MIBC保留膀胱的理想人群选择 国外研究结果表明，通过严格选择的患者人群（97%的患者为cT2期，81%的患者无原位癌，100%的患者无肿瘤相关肾积水），TMT的5年总生存率（overall survival，OS）从53%升至75%，挽救性RC比例从29%降至16%[10]。因此，明确保留膀胱治疗的理想人群对提高治疗效果有重要意义。本次共识讨论会中，对于身体条件可耐受RC、依从性好的MIBC患者，96.10%的专家认为cT2N0M0期患者可根据自身意愿选择保留膀胱，达成强共识；40.30%的专家认为cT3aN0M0期患者亦有保留膀胱机会，仅有极少数专家认为≥cT3bN0M0期患者可主动选择进行保留膀胱治疗。对于不宜选择保留膀胱治疗的因素，67.50%的专家认为合并肿瘤相关肾积水，62.30%的专家认为合并膀胱原位癌，77.90%的专家认为合并前列腺部尿道肿瘤，84.20%的专家认为膀胱鳞癌、神经内分泌癌患者不适合保留膀胱治疗。对于膀胱腺癌、尿路上皮癌伴鳞状分化、尿路上皮癌伴腺性分化患者，分别有74.03%、53.25%、55.84%的专家认为不适合保留膀胱治疗，但未达到形成共识的标准。 通过生物标志物预测保留膀胱治疗的理想人群，有望避免治疗抵抗或不耐受人群错失RC的最佳时机，促进个体化的精准诊疗。研究结果表明，DNA损伤修复相关基因能够预测顺铂化疗的敏感性；缺氧信号通路的激活有助于放射增敏剂的选择；血浆游离DNA和循环肿瘤细胞可应用于肿瘤复发转移的监测，以及风险分层[2]；新辅助化疗获得病理完全缓解（pathological complete response，pCR）的MIBC患者通常有更高的基因突变负荷，且相关基因变异与患者的治疗应答和预后显著相关[11]。本次会议中，81.80%的专家同意综合应用新型生物标志物以指导筛选保留膀胱治疗的理想患者。 （二）MIBC保留膀胱的手术治疗方案 保留膀胱治疗是包含手术、局部治疗和系统治疗的综合治疗策略，建议由包括泌尿外科、肿瘤科、放疗科、影像科、病理科、心理科、护理等专家在内的多学科团队协作开展。其中，MIBC保留膀胱的手术方式主要有两种：最大限度经尿道膀胱肿瘤切除术（complete TURBT，cTURBT）和膀胱部分切除术（partial cystectomy，PC），本次会议中以上两种术式分别获得97.40%和64.90%的专家推荐。 cTURBT指对肉眼可见膀胱肿瘤的彻底切除，是MIBC保留膀胱综合治疗中至关重要的部分。研究结果表明，完全切除肿瘤能够提高20%的局部控制率[12]，而无法通过TURBT彻底切除的T3期或T4期肿瘤、多病灶的原位癌等不适合保留膀胱治疗，但cTURBT的切除标准尚无定论。本次会议中，经专家讨论和投票，92.20%的专家认为cTURBT需完全切除肉眼可见病灶，切缘、基底、可疑病灶活检均需阴性，该标准达成强共识。在电切深度方面，72.73%的专家认为应至深肌层，55.80%的专家认为应可见膀胱外脂肪。87.01%的专家建议在cTURBT同时行膀胱可疑病灶黏膜活检。29.87%的专家认为至少取1处、59.74%的专家认为至少取3处、16.88%的专家认为至少取5处基底肌层组织活检。若cTURBT的切缘、基底、选择性黏膜活检均为阴性，66.00%的专家建议术后4～6周行二次TURBT，手术切除范围应包含原手术瘢痕部位；39.00%的专家建议术后3个月行二次TURBT，二次TURBT的选择和时机均未能达成共识。 对于无法通过cTURBT彻底切除的肿瘤，在特定患者中可考虑行PC[13-14]。相对于TURBT，PC联合盆腔淋巴结清扫能提供更精准的分期和对手术切缘的充分评估。研究结果表明，PC术后5年OS和肿瘤特异性生存率（cancer-specific survival，CSS）分别为57%和70%，RC术后分别为55%和69%，两种术式的疗效相当[15]。日本一项保留膀胱研究的数据显示，PC联合盆腔淋巴结清扫的5年OS和CSS高达93%和91%，复发率为18%[16]。本次会议中，约65.00%的专家赞成在经过严格选择的患者中可采用PC联合盆腔淋巴结清扫作为保留膀胱综合治疗的手术方式，术中注意避免肿瘤种植。 （三）MIBC保留膀胱的综合治疗方案 在临床实践中，保留膀胱治疗的具体实施方案目前仍无统一标准，需根据患者个体情况、实施单位的技术条件等综合选择。保留膀胱综合治疗强调在手术彻底切除肿瘤的基础上联合放疗、化疗，其中cTURBT联合系统化疗和局部放疗的TMT是目前循证医学证据最充分的方案。RTOG系列研究（RTOG 8903、RTOG 9506、RT0G 9706、RT0G 9906、RT0G 0233）奠定了TMT在保留膀胱治疗中的地位[17]。一项大型荟萃分析结果表明，MIBC患者TMT和RC后的生存情况相当：10年OS分别为30.9%和35.1%（P=0.32），疾病特异性生存率（disease specific survival，DSS）分别为50.9%和57.8%（P=0.26）[18]。本此会议中，专家根据目前研究证据和临床经验，就MIBC患者保留膀胱综合治疗方式、疗效评估标准等进行了充分讨论和投票。对于MIBC保留膀胱的综合治疗方案，在局部手术切除的基础上，84.22%的专家推荐联合同步放化疗（即TMT），75.30%的专家推荐联合同步放化疗和免疫治疗。另外，有43.00%的专家认为联合动脉灌注化疗和放疗也可作为可选方案。国外一项研究结果显示，MIBC患者接受TURBT和化疗后，2年和5年OS分别为49.0%和32.9%，cT2期患者的OS分别为52.6%和36.2%[19]。我国研究者通过分析采用动脉介入化疗后联合TURBT和膀胱灌注化疗方案保留膀胱治疗的MIBC患者资料，发现92.9%的患者肿瘤缩小，89.3%的患者成功保留膀胱，5年DSS为44%，OS为62%[20]。 同步放化疗结束后达到完全缓解（complete response，CR）是否需要行膀胱内灌注治疗预防肿瘤腔内复发，是保留膀胱综合治疗中的重要临床问题。本次会议中，63.64%的专家认为同步放化疗结束后需要行膀胱腔内灌注治疗，28.57%的专家认为同步放化疗结束后不需要行膀胱腔内灌注治疗，未达成共识。 研究结果表明，局部放疗能使70%的MIBC患者达到CR[21]；经过二次TURBT和盆腔淋巴结清扫术确认的pT0N0期患者接受放疗的局部复发率为11.3%，DFS为85.4%[22]。因此外照射放疗是TMT方案中的重要组成部分。 在TMT的基础上加入免疫治疗以寻求更佳的保留膀胱疗效是目前研究的热点，近两年的系列临床研究相继公布了积极的前期结果[23-24]。一项采用帕博利珠单抗联合吉西他滨化疗和同步放疗作为保留膀胱策略治疗MIBC患者的研究纳入了cT2～4aN0M0期铂类不耐受或拒绝铂类化疗的MIBC患者，结果显示治疗后12周的CR率为80%，1年预估的保留膀胱无病生存率达89%，1年预估的无转移生存率达85%[25]。同时，MIBC患者新辅助治疗向保留膀胱策略转换是目前受到重点关注和讨论的议题。研究数据显示，26%～38%的MIBC患者会从以顺铂为基础的新辅助化疗中获得pCR[26]，新辅助免疫单药（PURE-01、ABACUS等研究）的pCR率为29%～42%，而免疫联合化疗（BLASST-1、HCRN GU14-188、SAKK 06/17、LCCC1520和AURA等研究）的pCR率可进一步提高至34%～60%，病理降期至≤pT1期的比例达到60%～69%。一项Ⅱ期研究（HCRN GU 16-257）评估了纳武利尤单抗联合吉西他滨和顺铂用于MIBC患者保留膀胱的疗效，48%的患者达到临床完全缓解（clinical complete response，cCR）后继续使用免疫维持治疗保留膀胱，1年OS为100%，未发现转移，且81.2%的cCR患者1年时仍保留了膀胱，提示该保留膀胱策略可能为患者带来保留器官的长期生存[27]。上述研究结果提示新辅助治疗中PD-1/PD-L1单抗的加入提高了部分MIBC患者的CR率和肿瘤降期率，同时为无法耐受顺铂的患者提供了治疗选择，使保留膀胱效果不理想的患者有希望转化为可以行保留膀胱治疗的患者。联合免疫治疗有望进一步提高保留膀胱综合治疗的效果，但由于免疫检查点抑制剂尚未取得保留膀胱综合治疗的适应证，本次会议未进行相关议题的投票。 新辅助化疗是MIBC的标准治疗方案，多个大型前瞻性随机对照研究结果已证实以顺铂为基础的新辅助化疗能使MIBC患者生存获益，但先行化疗再行TMT是否能比直接TMT提高疗效仍无定论。研究结果显示，先行CMV方案新辅助化疗评估为CR的患者行根治性放疗，10年膀胱保留率可达79%[21]。2022年ASCO公布了一项替雷利珠单抗联合吉西他滨和顺铂用于MIBC患者的多中心单臂临床研究（BGB-A317-2002），入组患者均为中国患者，中期分析共纳入23例顺铂耐受的cT2～T4N0M0期患者，基于22例接受根治手术患者的结果显示，病理完全缓解率（pCR/pT0N0期）达54.5%，降期率（≤pT1N0期）为77.3%，且该新辅助方案的安全性、耐受性良好[28]。还有学者发现在TMT前先行3个周期的CMV新辅助化疗，可有效提高肌层浸润性膀胱癌患者的生存率[29]。但也有研究结果表明，常规增加新辅助化疗并不能提高保留膀胱患者的总体生存（5年OS：30.6%与31.8%；10年OS：13.3%与13.0%）[30]。本次会议中，63.64%的专家同意保留膀胱综合治疗的方案可选择直接行TMT，54.55%的专家认为经过3～4个周期新辅助治疗后达到CR或接近CR（Ta/Tis期）的患者可以选择行TMT，61.04%的专家建议TMT治疗后获得CR患者维持免疫治疗，但均未达成共识。在MIBC保留膀胱综合治疗结束后若存在可疑病灶（膀胱镜或尿细胞学/FISH检查阳性），81.82%的专家认为需要再次行TURBT，达成共识。 （四）MIBC保留膀胱治疗的随访和监测 专家建议对于所有行保留膀胱综合治疗的MIBC患者都应密切随访和监测。随访和监测可以提高膀胱癌患者的自我管理水平，及时发现复发并有效处理，一定程度上保证了患者的疗效和生活质量。本次会议中，59.74%的专家推荐随访频率为每3个月1次×2年，然后每6个月1次×3年，最后维持在每年1次。在随访项目建议方面，93.51%的专家认为膀胱镜为必检项目，87.01%的专家认为尿细胞学为必检项目，79.22%的专家认为CT/MRI为必检项目。另有部分专家认为必要时可选择新型尿液基因检测、尿液细胞FISH和膀胱黏膜选择性活检。 （五）复发后挽救性治疗方案 MIBC患者接受保留膀胱治疗后，26%～31%的患者会出现非肌层浸润性膀胱癌（non-muscular invasive bladder cancer，NMIBC）复发，中位复发时间约为1.8年[31]。NMIBC复发的肿瘤级别较原发灶更低，且侵袭性更小[32]。美国麻省总医院的数据显示，保留膀胱治疗后的进展率仅为10%，且75%的患者仍能成功保留膀胱[33]。对于NMIBC复发患者，复发病灶如为Tis期、≥T1期、高级别肿瘤，约70.00%的专家推荐行挽救性RC；如出现Ta期或低级别肿瘤复发，82.00%的专家并不认可即刻挽救性RC，采用TURBT+膀胱灌注是NMIBC复发患者可选择的挽救性治疗方案。 对于MIBC复发，文献报道中位复发时间为29.7个月[33]。若出现≥T2期肿瘤证据，97.04%的专家推荐行挽救性RC，达成强共识。若出现盆腔淋巴结转移证据，84.42%的专家推荐行挽救性RC。若出现远处淋巴结转移但无脏器和骨转移，专家对于是否行RC存在争议。 对于挽救性RC的尿流改道方式，85.71%的专家建议选择回肠通道；另外，赞成输尿管皮肤造口和原位新膀胱的专家比例分别为60.00%和53.00%。 三、总结 保留膀胱综合治疗策略扩大了MIBC患者的治疗选择，高质量的保留膀胱治疗可在维持最佳肿瘤控制效果的同时，更好地保证患者生活质量，满足了MIBC患者的临床需求。相信随着相关研究的开展和我国膀胱癌领域广大专家同行临床实践的深入，将加快推进保留膀胱综合治疗标准的建立，进一步提高我国MIBC患者保留膀胱治疗的效果和生活质量。 何旺 参与讨论和投票专家 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