 最新公布的OASIS1三期临床研究结果显示，司美格鲁肽口服“减肥药”，最高50毫克剂量的减肥效果，不输旗下2.4毫克同成分注射液。 最近，减肥药市场热新闻不断。 先是司美格鲁肽注射剂上市，随后利拉鲁肽注射液肥胖或超重适应症的上市许可申请获得批准。GLP-1赛道火热，相关药物在降糖、减重人群中渗透率不断提升，海内外品种不断丰富。  图 利拉鲁肽（左）和司美格鲁肽注射剂（右） 但是，目前国内已经上市的胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）类新型降糖药基本上都为注射剂，用药相对来说并不方便。这不禁令人产生疑惑：是否有更便捷的药物来实现减重的目的呢？ 口服减肥药：最被看好的减肥利器？ 看一个药物是否有效，最主要的就是看临床数据。这里跟大家分享两个临床试验结果。 第一个是诺和诺德公布的其OASIS项目中的一项3a期试验结果。该实验是一项为期 68 周的疗效和安全性试验，共有667名成年肥胖或超重患者入组，旨在评估口服司美格鲁肽（50mg，每日1次）对比安慰剂的减重效果和安全性。  试验结果显示，接受治疗68周之后，司美格鲁肽50mg组患者的体重减轻17.4%，而安慰剂组患者的体重则仅减轻1.8%。此外，89.2%接受司美格鲁肽50mg治疗的患者在68周后减重≥5%，而安慰剂组这一比例则仅为24.5%。 此外，在此项试验中，口服司美格鲁肽50 mg具有安全且耐受性良好的特性。最常见的不良事件为胃肠道事件，绝大多数为轻中度，可随治疗时间延长逐渐减轻，这与GLP-1受体激动剂类药物一致。 对此，诺和诺德研发执行副总裁 Martin Holst Lange 表示：“口服司美格鲁肽可以可以实现与司美格鲁肽注射剂相比拟的减肥功效，未来肥胖症患者将可以在每日一片口服和每周一次注射疗法之间选择，这将使他们能够以最适合其个人的方式开展治疗。” 口服片vs注射剂 为何司美格鲁肽口服片现在受到如此大的关注？ 这个问题需要从其药物核心“司美格鲁肽”出发。多肽类药物一直都是药物开发关注的重点。相对来说，肽类药物与靶受体相互作用的具有持续的特异性，具有优异的效力和较低的毒性。另外与蛋白质药物相比，肽类药物的生产成本较低，组织通透性较高。 但也正因为其本身的化学特性，其胃肠道通透性低和酶促降解高，也就是说药物一进到胃里就很容易被降解了，无法发挥功能。因此通常肽类药物开发局限于注射剂型。 而作为多肽类药物之一的司美格鲁肽口服片则通过多种策略实现了多肽药物的口服给药。而其中最主要的技术内核就是Eligen™技术。为了让药物更好地穿过生物膜进入血流发挥生物学功能，其使用运输助理分子，其能够与药物分子结合，使药物转变为运输状态从而顺利穿过生物膜。进入血流后，运输助理分子会别解离与药物分开，药物转变为活性状态发挥治疗功效。  图 Eligen™技术示意图 那司美格鲁肽口服片和注射剂相比，有什么突出的优势呢？ 最主要的竞争力：口服制剂真的很方便。 相信大家都打过针，有些时候重感冒，甚至需要连续一周都要输液。这样多次重复给药不仅会让皮肤受损，而且还耗时，导致我们自身的身心不适。因此司美格鲁肽口服片能够改善注射制剂的侵入性给药。想想看，假如只需要每天吃一粒药片就能减肥，谁会想去打针呢？ 在此基础上，口服司美格鲁肽和司美格鲁肽注射剂的效果非常相近。 研究人员对司美格鲁肽注射制剂和口服司美格鲁肽片的Ⅲ期系列临床试验即SUSTAIN系列和PIONEER系列中测定的平均血药浓度数据和相应的临床疗效数据进行汇总比较后发现：7mg/14mg口服司美格鲁肽片分别与和0.5mg/1.0mg皮下注射的司美格鲁肽具有相似的血药浓度。 口服途径和皮下注射途径的司美格鲁肽量效曲线基本完全一致。在相同的血药浓度下，口服途径和皮下注射途径的司美格鲁肽，降糖、减重疗效和胃肠道反应的发生率均相当。 综上，在疗效相近的前提下，服用方便许多的口服片绝对会备受青睐。 从糖尿病治疗到减肥药 退一步来看减肥药市场，我们会发现，其实现在大火的药物都是一种药物：胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）。 其实这类药物最初研发出来是为了治疗糖尿病的，而现在越来越多的GLP-1RA药物因为具有显著降糖、减重，改善多重代谢因素的临床机制，甚至部分药物具有心肾获益，目前已然成为T2DM治疗的“跨界明星”。 目前市场上可以见到的GLP-1RA减肥药主要就是两种：利拉鲁肽和司美格鲁肽。 利拉鲁肽是前一代GLP-1RA药，专利已过期，中国近期批准的生物类似药就属于这种；司美格鲁肽是现在网上最火的减肥针，是诺和诺德的新一代GLP-1RA药。司美格鲁肽不仅超过了利拉鲁肽的治疗疗效，而且实现了一周注射一次的用药频率超越。 但是也需要注意，并非所有的GLP-1RA药物都可以减肥。礼来公司也有两个开发的GLP-1RA药物：度拉糖肽与替西帕肽。和诺和诺德类似，度拉糖肽是前一代药物，而替西帕肽则是新一代降糖药物。但是度拉糖肽并不能有效减重，在一项公开的临床试验中，使用1.8mg利拉鲁肽26周减重3.6千克，使用1.5mg度拉糖肽减重是3.96千克。增加剂量实现的减肥增益也不明显，因此目前度拉糖肽还是用于降糖领域。 而替西帕肽作为GLP-1与GIP类似物，目前有希望获得比单独的GLP-1类似物更好的降糖、减重效果。因此，未来出现替西帕肽注射剂值得期待。 综上，以GLP-1RA为主的新型减肥药市场这几年发展迅速，而其中口服剂型的创新尤为重要。现在口服司美格鲁肽已经提交上市申请，相信在不远的将来，其可以为更多肥胖或超重人群带来福祉。 参考资料： [1]https://www./content/dam/nncorp/cn/zh_cn/ir-materials/pdfs/2023/2023052301.pdf [2[Ahren, B., et al., Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as an add-on to metformin, thiazolidinediones, or both, in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 2): a 56-week, double-blind, phase 3a, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 2017. 5(5): p. 341-354. [3]Ahmann, A.J., et al., Efficacy and Safety of Once-Weekly Semaglutide Versus Exenatide ER in Subjects With Type 2 Diabetes (SUSTAIN 3): A 56-Week, Open-Label, Randomized Clinical Trial. Diabetes Care, 2018. 41(2): p. 258-266. [4]Rosenstock, J., et al., Effect of Additional Oral Semaglutide vs Sitagliptin on Glycated Hemoglobin in Adults With Type 2 Diabetes Uncontrolled With Metformin Alone or With Sulfonylurea: The PIONEER 3 Randomized Clinical Trial. JAMA, 2019. 321(15): p. 1466-1480. 新药情报局|出品 汤栩懿|文 汤栩懿|编辑 huangyingzailai01@126.com|征稿邮箱 亦可直接留言 |
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