第五节 毛细胞白血病（HCL）
毛细胞白血病（hairy-cell leukem ia，HCL）是一种罕见的惰性淋巴细胞增殖性疾病，以骨髓和外周血毛细胞浸润、全血细胞减少、脾大、典型免疫表型为主要特征。成熟小B淋巴细胞具有椭圆形核和丰富的胞质，并有显著的胞质毛状突起，并以独特的方式浸润骨髓和脾脏。
一、流行病学
本病占淋巴细胞白血病的2%，中位发病年龄约55岁，男女比为5∶1。
二、病因发病机制
病因不明，可能因素有：①感染性单核细胞增多症；②化学药品（如农药等）；③EB病毒感染。
三、病理
（一）组织学
脾大，表面光滑。光镜下，毛细胞浸润脾红髓，白髓萎缩被替代。红细胞湖是特征性的，被毛细胞填充，破坏正常的脾结构。肝浸润发生在窦状隙和门静脉区。淋巴结主要累及窦状隙和间质。骨浸润可从髓腔累及皮质，产生溶骨损害。
（二）免疫表型
毛细胞表达全B细胞抗原CD19、CD20、CD22、CD11c，特异性高表达细胞表面抗原CD25、CD103、CD123和ANXA1，弱表达Cyclin D1。大部分HCL不表达CD10和CD5，较特异的抗体如CD103难以实现在石蜡水平的表达。
骨髓活检标本免疫组织化学分析：只有L26（抗CD20的抗体）和DBA.44可用于常规处理的骨髓标本石蜡切片的HCL细胞的染色。L26在胞膜着色，DBA.44在胞膜和胞质均着色。
（三）遗传学
HCL的典型特征是表达多克隆相关的Ig同形异构体。几乎所有HCL都有BRAF V600E突变。强烈提示RAF-MEK-ERK途径可能在HCL发病机制中起关键作用，HCL可能是基于特定基因突变的均一疾病，MAP2K1突变见于近半数“HCL变异型（HCL variant）”和大多数无BRAFV 600E突变的HCL。可见5号和7号染色体数量异常。
四、临床表现
全血细胞减少、脾大和血液循环中存在毛细胞是HCL临床特异三联症。
1.全身症状疲乏无力、虚弱，体重下降常见；还可出现自身免疫性疾病的一些表现，如关节炎症状、关节痛、皮肤红斑、皮肤损害、低热等。
2.脾大见于85%~90%的患者，巨脾多见。脾脏肿大可致腹部胀满或左上腹不适。
3.器官侵犯可有浅表淋巴结肿大，轻度肝脏肿大，软组织侵犯，溶骨性损害。
4.全血细胞减少约50%患者发生，特征性的表现为单核细胞减少；另50%患者有一或两系的血细胞减少。
5.低丙种球蛋白罕见。
6.低胆固醇血症进展期可见，治疗后好转。
五、实验室检查
（一）血象
外周血可见毛细胞，小至中等大小，核形态多变，胞质量不等，典型的为蓝灰色，胞质中少见颗粒状或板状包涵体。80%以上患者有中性粒细胞、单核细胞减少。
（二）骨髓象
骨髓干抽，常有毛细胞浸润，可为弥漫或局限性。骨髓有明显网状纤维增生，而无胶原成分，骨髓液难以抽吸。肥大细胞常有增生。
（三）细胞化学
毛细胞胞质抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色强阳性，90%患者TRAP染色阳性。外周血中可溶性IL-2受体水平升高。
（四）流式细胞术免疫表型特征
肿瘤细胞表达成熟B细胞标志物CD19，CD20bright，CD22bright，FMC7，特异性强表达 CD25，CD103，CD11c和CD123，包膜限制性轻链通常较强表达，Annexin A1（免疫组化）在HCL特异性表达，不表达CD5、CD10、CD23和CD43。
六、诊断
患者可表现为不同程度的全血细胞减少，也可仅有两系或一系细胞减少，单核细胞明显减少，脾大，伴随低热盗汗等全身症状，根据NCCN毛细胞白血病2017版指南，诊断主要依据包括：①外周血涂片可见典型形态的毛细胞，骨髓干抽，骨髓内网状纤维增生；②免疫组化及流式细胞学对诊断及鉴别诊断HCL经典型及HCL变异型至关重要：免疫组化：CD20，CD25，CD123阳性，伴或不伴Cyclin D1阳性；流式细胞学：细胞表面标志如 CD11c，CD19，CD20，CD22，CD25，CD103 阳性；CD5，CD10阴性；③免疫组化应用特异性抗体VE1识别V600E检测BRAF突变阳性；④某些情况下须完善免疫球蛋白重链可变区（IGHV）突变及膜联蛋白A1（ANXA1）检测。
七、鉴别诊断
1.骨髓纤维化
可通过血象、骨髓病理染色和免疫表型与毛细胞白血病鉴别。
2.HCL变异型
广义的HCL变异型包括HCL和幼淋白血病或CLL的杂合形式，HCL急变、HCL多小叶型等。HCL变异型所有患者均有脾大，淋巴结不大。外周血白细胞计数常升高（>50×10 9/L），瘤细胞形态不同，TRAP染色结果不定，不表达CD25和CD103，ANXA1阴性，BRAF V600E突变阴性。电镜下常无核糖体板状复合体。
3.脾边缘区B细胞淋巴瘤
此病有巨脾，无淋巴结肿大；淋巴细胞增生，胞质突起较HCL明显且稀薄；TRAP染色阴性或弱阳性，高表达CD11c，不表达CD103，无外周血单核细胞减少，脾切面白髓受累为主，类似低分化淋巴瘤。
4.肥大细胞疾病
肥大细胞吉姆萨染色有异染性颗粒，CD20阴性。
5.B-CLL
胞质扭曲可形成假胞质突起，但CD5阳性，且淋巴细胞显著增多，常无单核细胞减少。
八、治疗
（一）治疗指征
根据2017年NCCN指南，HCL治疗指征包括：①HCL引起的全身症状，如发热盗汗，疲乏无力等；②脾大出现症状；③反复感染或严重感染；④Hb<120g/L；⑤血小板计数<100×10 9/L；⑥粒细胞减少；中性粒细胞绝对值（ANC）<1×10 9/L。
（二）药物治疗
1.嘌呤类似物作为首选治疗药物
（1）克拉屈滨（2-CdA）：
与 2’-DCF 结构和作用机制类似，但无交叉抵抗。标准剂量为0.1mg/（kg·d），连续7天静脉滴注。其他给药方法：0.1mg/（kg·d），快速静脉滴注2 小时，连用 5 天；0.1mg/（kg·d），皮下注射，连用 7 天；口服给药。副作用包括发热、贫血、血小板减少、中性粒细胞减少及免疫抑制。
（2）喷司他丁（2’-DCF）：
用法：5mg/（m 2·d），静脉滴注，连用两天，每2周1次，达最大效应后停药；或4mg/m 2，静脉滴注，每2周1次，达最大效应后停药。其CR率可达76%。副作用包括恶心呕吐、皮疹、结膜炎、神经系统毒性，及免疫抑制作用。
（3）氟达拉滨：
仅对少数毛细胞白血病有效，其效果不及其他嘌呤类似物，但对一些HCL变异型患者可达部分缓解。
2.干扰素α-2a（IFN-α-2a）
IFN-α-2b 为 2 00 万 U /m 2，皮下注射，每周3次，连用12个月。IFN-α-2a最初为300万U/m 2，皮下注射，每天1次，连用6个月，以后减为每周3次，再用6个月。随着嘌呤类似物在临床上的广泛应用，IFN-α-2a已经不是首选治疗方案，而多用于嘌呤类似物治疗无效的患者和有活动性感染不能耐受嘌呤类似物治疗的患者。
（三）手术治疗及放疗
1.脾切除
脾切除可改善血液计数结果，但不能治愈疾病。切除指征：①巨脾疼痛或脾破裂；②活动或不能控制的感染；③由严重血小板减少引起的出血；④化疗失败。
2.放疗
溶骨性骨破坏，尤其股骨近端可用低剂量15~30Gy放疗。
（四）免疫治疗
1.利妥昔单抗（rituximab）
用于复发/难治HCL的治疗。
2.免疫毒素LMB-2
是将抗CD25的抗体连接到截短了的假单胞菌外毒素形成的免疫毒素，被尝试用于治疗HCL。BL22是将抗CD22的抗体连接到截短了的假单胞菌外毒素形成的免疫毒素，治疗的反应率与疾病负荷部分相关。
3.BRAF抑制剂
pERK是RAF-MEK-ERK 通路激活的标志物；BRAF 阻滞剂可以通过对MEK和ERK去磷酸化从而阻断RAF-MEK-ERK通路。BRAF阻滞剂vemurafeni（维罗非尼）应用于HCL 患者的临床试验显示出了良好的疗效。
根据2017年NCCN 指南，治疗策略如下：
（五）支持治疗
粒细胞集落刺激因子（G-CSF）能缓解一些毛细胞白血病患者由IFN引起的骨髓抑制及中性粒细胞减少。
九、预后
本病对干扰素、核苷类药物等敏感，10年总生存率超过90%。长期生存的患者在HCL确诊25年后二次肿瘤如HL、其他NHL及甲状腺癌的发生率可达30%。
（高锦洁 克晓燕 白聪 高子芬） |
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