  成功治疗缺氧缺血性脑损伤可能需要采取多管齐下的方法，旨在解决氧级联每个步骤中的功能障碍，包括对流氧输送、氧扩散和氧利用。此外，在未来的研究中必须考虑心脏骤停复苏后的干预时机和患者特定的病理生理学情况。  PMID: 37507572 DOI: 10.1007/s00134-023-07165-x  摘要 脑氧级联包括三个关键阶段：（a）对流氧气输送，代表大量氧气流向脑血管床；(b) 氧气从血液向脑组织的扩散；(c)细胞利用氧气进行有氧代谢。心脏骤停复苏后，这三个阶段都可能出现功能障碍，导致缺氧缺血性脑损伤(HIBI)。通过优化脑血流来改善对流性脑氧输送已被广泛研究作为减轻 HIBI 的策略。然而，旨在优化对流氧气输送的临床试验却取得了中性结果。对HIBI病理生理学的进一步认识表明，在确定 HIBI 患者临床管理的治疗策略时，还应考虑与氧扩散和细胞利用氧相关的氧级联阶段的损伤。导致这些损害的原因可能包括周围血管水肿引起扩散屏障扩大和线粒体功能障碍。涵盖脑实质内和非侵入性神经监测技术的综合方法可能有助于检测氧级联的病理生理变化，并实现旨在降低 HIBI 严重程度的个体化管理。 综述 在心脏骤停复苏后的患者中，缺氧缺血性脑损伤(HIBI)是死亡的主要原因，并与幸存者的严重残疾有关。HIBI的病理生理学包括三个阶段：(1) 全脑缺血（无血流）发生在循环停止和心肺复苏(CPR)开始之间的时间间隔内；(2) CPR过程中发生的全脑低灌注（低血流量）；(3)自主循环（ROSC）恢复后的脑再灌注。在ROSC之后，有相当程度的HIBI作为继发性损伤发生，其中一部分与脑组织缺氧有关。 氧气级联涵盖了从大气中将氧气运输到线粒体的过程（图1）。它需要整合心肺、微循环和细胞系统，并涉及三个关键阶段：（1）对流氧输送，（2）氧气扩散，和（3）细胞对氧气的利用。在试图优化复苏后CDO2的HIBI临床试验中，神经系统的改善结果缺乏改善（表1），这可能是因为过分关注仅仅优化对流性CDO2，而没有考虑氧扩散或利用方面的异常。此外，将健康状态下脑血管生理学的现代进展整合起来，可能能够更好地理解HIBI病理生理学异常的背景，并有助于未来的临床试验设计。因此，本综述提供了一个回顾，旨在实现三个目标：（1）在氧级联每个阶段的背景下，回顾心脏停跳后HIBI患者的脑血管病理生理学；（2）回顾评估氧气级联阶段的神经监测技术的效用；（3）强调氧气级联功能障碍对HIBI患者的临床管理和未来研究的临床意义。  图1 氧级联和脑部氧输送。 A 氧级联是一个多步骤过程，涉及氧气从大气中到达线粒体的移动。氧气输送取决于氧级联中的对流和扩散氧输送，以及线粒体的后续利用。 B 空气被吸入肺部，吸入氧的分压（PIO2）约为150 mmHg。随后与残余容积混合，使肺泡氧的分压（PAO2）约为103 mmHg，在肺泡-毛细血管交界处，氧从肺泡扩散到血液，而二氧化碳从血液扩散到肺泡。这个扩散过程会导致动脉氧的分压（PaO2）略微降低到约98 mmHg。之后，血液由心脏泵送到体内。重要的是，心血管（如平均动脉压MAP）、呼吸（如PaO2/PaCO2）、体液（如血红蛋白浓度）和微循环（如脑血管阻力）因素影响脑血流（CBF），CBF由这些生理因素和更多因素的综合决定。 C 描述了神经血管单元，它是脑微血管、血管周围胶质细胞和神经元的解剖和功能整合，最终维持脑实质的稳态。 D 对流性氧输送，表示为（1），由动脉氧含量（CaO2）和脑血流（CBF）决定。(2) 氧输送到脑毛细血管网后（毛细血管氧分压[PCO2]约为45 mmHg），氧从脑血管扩散到脑实质。这个扩散过程由许多因素决定，包括扩散表面积（A）、扩散屏障的厚度（T）和扩散压力梯度（ΔPO2），导致脑组织氧分压（PbtO2）通常大于20 mmHg。然后，氧必须穿过细胞质到达线粒体，在那里线粒体氧分压（PMITOO2）为2-3 mmHg（基于肌红蛋白饱和度测量估计）。最后，能量稳态要求通过线粒体有氧呼吸成功利用氧，并产生三磷酸腺苷（ATP）。 第一阶段：对流氧输送 对流性CDO2涵盖了循环系统将氧气从肺血管输送到大脑的过程（图1）。对流性CDO2是脑血流量（CBF）和动脉氧含量（CaO2）的乘积，后者由动脉氧饱和度（SaO2）、血红蛋白（Hb）浓度以及在较小程度上动脉氧分压（PaO2）确定（图2）。对流性CDO2的生理组成部分可以由方程式1总结如下： CDO2=CBF⋅[(1.34⋅SaO2⋅[Hb])+0.003⋅PaO2] CBF与脑血管阻力（CVR）成反比，与脑灌注压（CPP）成正比，其中CPP是平均动脉压（MAP）与颅内压（ICP）之差。   图2 大脑血流和对流性氧输送的调节。 A描述了脑血流（CBF）与平均动脉血压（MAP）、动脉二氧化碳分压（PaCO2）和动脉氧分压（PaO2）之间的关系。在血压变化时，相对于MAP的下降，大脑更有效地能够更有效地应对血压升高。CBF与PaCO2的变化呈线性和比例关系，直到出现低碳酸血症或高碳酸血症的极端水平。 B描述了PaO2和血红蛋白浓度[Hb]对动脉氧含量（CaO2）的影响。对于15 g/dL的血红蛋白浓度以及已在重症监护病房中研究作为输血阈值的两个血红蛋白阈值，绘制了不同[Hb]浓度的单独线。还描绘了补充氧导致PaO2达到300 mmHg时CaO2的最小增加。 C描述了面板A和B中所描述的每个因素的增加和减少如何影响整体对流性脑氧输送（CDO2）。 脑血流量 在HIBI之后，脑血管阻力增加，可能是由于脑内皮功能障碍、血管周细胞收缩和死亡、氧化应激、弥漫性血管内凝血症和/或周围血管水肿导致微血管塌陷等机制。动脉低血压或持续性低碳酸血症导致神经系统状况恶化，表明在这段时间内脑血流减少是有害的。在生理紊乱期间，多个生理机制调节脑血流。本综述中，临床相关的脑血流调节机制包括脑自动调节和脑血管二氧化碳反应性（图2A）。 脑自动调节指的是固有的脑血管运动反应，它可以'缓冲'MAP变化对脑血流的影响。在20世纪30年代早期，人们已经描述了在MAP增加和降低时，软脑膜动脉狭窄和扩张的反应。此后，脑血流在MAP为50-150 mmHg范围内保持恒定的观念（即Lassen曲线）变得非常流行。然而，最近的证据支持了对Lassen曲线的早期批评，并重新确认自动调节只在一个狭窄的健康平台上保持脑血流，这个平台并不完全平坦，而是经常呈渐进性上升趋势。MAP的改变幅度在没有伴随脑血流改变的情况下大约为10到20 mmHg（图2A），这在很大程度上取决于MAP变化的快速性。重要的是，在健康状态下，脑血管对MAP的增加比对MAP的降低更有效，因此在低血压时脑部更容易受到缺血的威胁。在健康状态下，自动调节的下限约为70 mmHg，具有很大的变异性；然而，在HIBI患者中，这个下限更高，表明脑部对脑供血不足更加脆弱。使用侵入性神经监测，已观察到HIBI患者自动调节的平均下限约为85 mmHg，个体间变异性显著（范围为60-100 mmHg）。临床上，这意味着HIBI患者可能在标准MAP目标（即65 mmHg以上）下出现脑供血不足。 作者之前曾提出，MAP （平均动脉压）增加可能是一种有效的心跳骤停后复苏治疗策略。然而，对MAP增加进行随机对照试验的中性结果，以及最近的一项荟萃分析结果显示，MAP增加对神经系统结果没有影响，这使得研究者对这种方法的有效性产生了疑问。在临床试验中，增加MAP的认知重要性与神经系统结果缺乏效益之间的不一致，可能可以通过氧级联的后期功能障碍（见第2阶段：氧扩散和第3阶段：氧利用）以及可能反映患者特定脑血管生理的个体化灌注阈值来解释。除了MAP增加对CDO2的潜在影响外，MAP增加还与改善肾功能和减少心肌损伤有关。正在进行的多中心国际随机对照试验（STEPCARE：NCT05564754）将进一步揭示高MAP目标对HIBI患者神经恢复的影响。 CBF的另一个重要调节因素是PaCO2。在健康情况下，PaCO2的变化会导致CBF方向上一致的变化。每1 mmHg的PaCO2变化，CBF约增加4-8%或减少1-4%（图2A）。脑血流动力学CO2反应调节整个脑血管的CBF，而灰质的脑血管CO2反应比白质高两到三倍。在健康人中，通过经颅多普勒超声测量的正常脑血管CO2反应（即Δ中脑动脉血流速度（cm/s）/ΔPaCO2（mmHg））约为2.5-3.6 cm/s/mmHg。然而，在心跳骤停后复苏的患者中，Buunk等人和Bisschops等人的研究分别报告了1.85和1.34 cm/s/mmHg的PaCO2值。 这些数据表明，HIBI患者可能存在脑血管CO2反应功能障碍。临床上，CO2反应受损可能限制高碳酸血症改善对流性CDO2的能力。这可能有助于解释为什么最初的小型临床试验和最近发表的TAME试验没有显示出轻度高碳酸血症与正常碳酸血症的HIBI患者在神经系统结果上的差异。TAME试验将1700名院外心脏骤停患者随机分为轻度高碳酸血症组（PaCO2 50-55 mmHg）和正常碳酸血症组（PaCO2 35-45 mmHg），持续24小时。主要结局是有利的神经系统结果，定义为格拉斯哥扩展评分≥5。该试验并未证明轻度高碳酸血症患者与正常碳酸血症患者的良好结局率存在差异。（43.5% vs 44.6%，相对风险 (RR)） 0.98；95% 置信区间 (CI) 0.87–1.11；P = 0.76）。 动脉血氧含量 维持和增加动脉血氧含量在危重病患者中得到了广泛研究，但在缺血缺氧性脑损伤（HIBI）方面的研究相对较少。由于贫血或低氧血症（PaO2 < 60 mmHg）（图2B），CaO2的降低会增加健康人的脑血流（CBF）。具体来说，CaO2降低1%，会导致CBF增加2% 。这种CBF反应的幅度足以在健康人中维持对流式动脉氧输送（CDO2）。目前尚不清楚HIBI是否会改变这种关系。低氧血症与HIBI患者的死亡率增加有关。然而，最近一项名为BOX的试验比较了正常动脉氧张力（例如，PaO2 = 98–105 mmHg）与限制性动脉氧张力（例如，PaO2 = 68–75 mmHg），并未显示神经学结果上的差异，这可能表明在PaO2保持在60 mmHg以上的适度降低时，HIBI中的CDO2仍然得以维持。 观察性证据表明，严重高氧血症（例如，PaO2 > 300 mmHg）与心脏骤停后的不良结果有关，尽管具体的有害PaO2阈值尚未确定。最近一项TTM2试验的事后分析发现，与高氧血症相关的6个月死亡率的最佳截断点为195 mmHg（RR 1.006, 95% CI 0.95–1.06）。有人认为高氧血症可能会增加产生活性氧自由基，加重HIBI的损伤 。然而，COMACARE的事后分析显示，目标PaO2为75–112 mmHg和150–187 mmHg的HIBI患者相比，在脑脂过氧化标志物上没有差异。需要进一步研究来阐明适度水平的氧供对HIBI中CDO2的影响，以及是否需要个体化的PaO2目标。 除了ICU中高氧血症的影响外，急性复苏后血氧水平对对流CDO2的影响也需考虑。最近的EXACT试验表明，与标准护理组（SpO2 99%）相比，血氧水平略微降低（SpO2 97%）并不会显著影响住院出院生存率（比值比[OR] 0.68 [95% CI 0.46-1.00]; P = 0.05）。此外，存活至出院 患者的12 个月神经系统结果或所有患者的 12 个月生存率也没有明显差异。需要考虑的一个重要问题是PaO2能够提高脑组织氧分压（PbtO2）的程度（见“实质性脑组织氧合”）。尽管如此，EXACT试验的结果并不支持在ROSC后的院前阶段采用更低的氧气目标。 虽然在PaO2依赖的CaO2降低（即低氧血症）期间CBF反应在一定程度上足以维持CDO2，但急性贫血（例如由急性出血引起的CaO2降低）的CBF反应不足以维持CDO2（图2C）。因此，急性贫血可能会导致HIBI患者的脑组织缺氧，并加重心脏骤停后的神经学结局不良。在对118例HIBI患者进行的一项观察性研究中，心脏骤停后48小时和7天内平均血红蛋白浓度较高与在出院时调整后神经学结局不良的患者比例下降有关（OR 0.69/每10个单位的Hb降低，95% CI 0.54-0.88，P < 0.01）。 在HIBI中针对优化对流CDO2的临床干预仍然是积极研究的焦点（图3）。从概念上讲，研究MAP增加、轻度高碳酸血症、高氧血症和红细胞输注的潜在效用是合理的（图3A）。然而，它们的临床疗效尚未确定（表1），这表明HIBI的病理生理学比仅仅是对流CDO2的失调更为复杂。重要的是，在选择增加对流CDO2的正确临床干预时，考虑个体患者的颅内压和颅内容积弹性是至关重要的。例如，在颅内压升高的HIBI患者中，轻度高碳酸血症可能导致脑血管扩张、脑血容量增加和颅高压。同样，在严重低氧血症或CPP降低的情况下，这些患者也可能出现代偿性血管扩张反应而引起危险的颅内压升高。因此，在ROSC后优化对流CDO2策略时，评估颅内压（见下文的“神经监测：颅内压”）是必须考虑的关键生理变量。  图3 缺氧缺血性脑损伤（HIBI）的治疗方法与氧级联有关。该图描述了缺氧缺血性脑损伤中氧级联功能障碍以及旨在改善氧气输送到大脑、大脑氧合以及/或氧气利用（线粒体功能）的靶向治疗方法。 A 以对流氧输送为治疗目标，增加平均动脉血压（MAP）和高碳酸血症旨在通过增加流量的液压压头和通过CO2介导的脑血管舒张降低大脑血管阻力，从而增加脑灌注。相反，高氧和输血旨在分别通过增加溶解氧压力和血红蛋白浓度来增加氧含量。 B 为了治疗扩散限制，高渗盐水已被证明能减少脑水肿以及脑静脉血和实质之间的氧梯度，表明改善了氧扩散。 C 缺氧缺血性脑损伤和全脑缺血性疾病模型中已经有了充分的证据证明氧利用和线粒体功能障碍。复合物1产生过量的活性氧物质（ROS），导致TCA 循环中关键酶和代谢过程的功能障碍。此外，钙增加导致细胞色素C的线粒体流出和促凋亡信号传导。实验模型使用丙二酸二甲酯来阻断琥珀酸的过度缺血后氧化，而MitoSNO和Rotenone则用于选择性阻断复合物1通过逆电子传递产生的下游ROS的产生。环孢霉素A被用来抑制线粒体渗透转换孔，并减少细胞色素C的外流和随之而来的凋亡信号传导。最后，辅因子硫胺素和辅酶Q10（Co-Q10）已被用于恢复缺血再灌注损伤后的代谢功能。 第二阶段：氧气扩散 在正常的静息状态下，输送到大脑的氧气大约有25%会扩散到脑组织中。因此，正常的脑静脉血红蛋白氧饱和度约为70-75%。当需要从血红蛋白中额外提取氧气以维持恒定的脑代谢时，这种关系可以通过CBF（脑血流量）的减少而改变。氧气从脑血管进入脑组织的扩散受到Fick扩散定律的生物物理原理的控制，该定律在方程（2）中概述。 Diffusion∝AT⋅D⋅ΔPO2 具体而言，氧气的扩散与扩散表面积（A）、扩散系数（D）以及从血管到组织的压力梯度（ΔPO2）成正比。在考HIBI背景下，最重要的是要考虑到氧气进入大脑的扩散与扩散屏障的厚度（T）成反比。然而，在概念上，更合适的方式是将其视为氧气成功进入脑组织所必须经过的扩散路径的长度。该屏障包括脑血管内皮、血管壁和间质组织，由于多种因素（包括脑水肿），扩散的路径长度可能会增加。此外，由于微血栓形成或内皮水肿导致的局部微血管关闭可能使脑部依赖于需要从保持通畅的远处毛细血管扩散的氧气，导致氧气扩散的路径长度显著增加。 Menon 等人在创伤性脑损伤的人体研究中首次证明了血液到脑组织的氧气扩散受限（即扩散限制）作为急性脑损伤中脑组织缺氧的病理生理学组成部分。该研究表明，脑静脉氧分压（PvO2）与脑组织氧张力（PbtO2）之间的差异，即PvO2-PbtO2梯度，在脑组织缺氧患者中更大。通过短暂的低碳酸血症迅速降低CBF，研究者观察到与脑组织正常氧合的患者相比，脑组织缺氧患者中脑氧提取分数的增加较小，表明存在氧气扩散受限（7±5% vs 16±6%，P<0.05）。类似的观察结果也在患有HIBI的人群中得到证实。具体而言，复苏后脑组织缺氧的患者表现出比脑组织正常氧合的患者更大的脑静脉氧分压-脑组织氧张力梯度（39 mmHg [SD11] vs 16 mmHg [SD6]，P<0.001）。此外，CPP的增加与脑组织正常氧合的患者中PvO2-PbtO2梯度的减小相关，即每增加1 mmHg的CPP，PvO2-PbtO2梯度减小0.36 mmHg（95% CI 0.18-0.54，P<0.001），表明氧气扩散正常。相反，在脑组织缺氧的患者中，CPP的变化与PvO2-PbtO2梯度之间没有关系（系数为-0.29，95% CI -0.17至0.11，P=0.73），表明存在扩散限制。 HIBI可能存在不同的病理生理学表型，其中一些患者表现出“灌注依赖型”生理状态（即，PbtO2随着灌注增加而增加）。相反，其他患者表现出“扩散限制型”生理状态（即，由于氧气扩散受限，PbtO2对增加的灌注不敏感）。临床上，在表现出扩散限制的HIBI患者中，治疗方法旨在优化对流性CDO2（例如，MAP增加）的患者脑组织氧合不会增加，使得此类干预措施无效。相反，氧扩散正常的患者很可能因为对流性CDO2增加而表现出脑组织氧张力的改善。实时识别这些表型对于床边临床医生来说是一个明确的措施，以促进复苏后个体化管理范式的实施。 旨在优化氧扩散的干预措施的研究仍处于初步阶段。在人体中，扩散限制与电镜下的血管周围水肿有关，这可能对渗透疗法产生反应。高渗盐水可以减少脑静脉氧分压-脑组织氧张力梯度，并改善脑组织缺氧的HIBI患者的脑组织氧张力，而对颅内压（ICP）、脑灌注压（CPP）和平均动脉压（MAP）等其他关键生理变量没有显著影响（图3B）。脑静脉氧分压-脑组织氧张力梯度的降低和同时改善的脑组织氧张力为通过减少扩散屏障的厚度的渗透疗法（公式2）提供了初步证据，表明渗透疗法可能增强氧气进入脑组织的扩散。尽管前景广阔，但仍需开展大量工作来进一步描述这种生理学特征并评估其潜在的临床疗效。 第三阶段：氧气利用 在细胞水平上，氧利用依赖于完整的线粒体功能和代谢途径。大脑主要利用葡萄糖作为底物，然而，受伤的大脑可能更倾向于优先代谢乳酸和酮体等替代代谢底物。临床试验证据表明，重症患者中强化血糖控制（4-6 mmol/L）与增加的死亡率相关，并且可能导致急性脑损伤患者代谢危机。因此，必须避免低血糖（<4 mmol/L），低血糖可能会使受伤的大脑出现神经血糖减少症，并且可以说有必要维持高正常血糖水平以优化葡萄糖供应给大脑。灰质的脑代谢氧耗（CMRO2）高于白质。神经元和胶质细胞在灰质中分布较多，需要充足的三磷酸腺苷来支持动作电位的产生、突触后离子通量和静息电位的维持。相反，皮质下白质主要由有髓轴突组成，基础代谢消耗所需的氧气较少。这种代谢的异质性导致了对足够CDO2的需求和对缺血脆弱性的区域差异。CMRO2可以根据Fick原理进行计算（公式3）。 CMRO2=CBF(CaO2− CvO2) 脑缺血后会发生大脑代谢功能的改变（图3C）。一项历史研究表明，心脏骤停后复苏的人类CMRO2降低到正常水平的约50%。有趣的是，测量脑静脉-动脉氧和二氧化碳差异的比值（即Cv-aCO2/Cv-aO2），即有氧代谢和无氧代谢之间平衡的整体估计，可以发现低CBF未必会导致HIBI中的无氧代谢。目前尚不清楚在HIBI中CMRO2的降低是否是一种调节和适应性反应，可在心脏骤停灌注不足期间维持脑血流-代谢耦合。然而，迄今为止的证据表明，较高的CMRO2与生存率相关。解释脑代谢减少的重要考虑因素包括：（1）整体CMRO2可能无法反映HIBI中受伤的易感解剖灶的区域生理差异，（2）代谢减少可能是代谢调节下调或细胞不可逆性死亡的结果，（3）ICU环境中镇静剂的使用将影响CMRO2独立于HIBI相关的病理生理过程。 对于HIBI中发现的脑代谢功能障碍，其机制解释包括糖酵解受损，源于必需辅因子（例如硫胺素）耗尽和关键酶（例如丙酮酸脱氢酶）功能障碍。此外，动物模型已经证明，在缺血期间丙酮酸盐的积累，随后琥珀酸盐快速氧化，并产生活性氧，从而逆转复合物1的电子传递。有趣的是，未存活的 HIBI 患者的血浆琥珀酸水平高于 HIBI 幸存者。这种活性氧物质的产生进一步加剧了线粒体功能障碍，细胞内钙离子积累诱导线粒体释放细胞色素C，并在整体缺血后启动细胞凋亡信号传导。重要的是，抗氧化防御能力的减少和氧化应激的增加与HIBI中的线粒体功能障碍相关。还必须考虑在重症监护管理期间麻醉药物对CMRO2的影响。例如，虽然丙泊酚和咪达唑仑都减少CBF和CMRO2，从而维持血流和代谢之间的耦合，但其他麻醉药物，如挥发性麻醉剂，可能导致CBF和CMRO2的解偶联。 为了改善CDO2和氧利用之间的平衡，在复苏后的护理中广泛采用了中度治疗性低温。然而，支持性的证据存在冲突，最近的综合TTM2试验显示低温疗法在HIBI中没有益处。尽管治疗性低温在非可电击心律失常患者中显示了一些潜在的益处，但尚未确定哪些患者人群可能从治疗性低温中受益。鉴于持续低温的明显全身副作用，正在研究替代治疗方法以优化氧利用和线粒体功能。 代谢辅因子、抗氧化剂和其他针对线粒体功能的治疗作为潜在的治疗策略引起了人们的兴趣。例如，在临床前HIBI模型中给予高剂量硫胺素可减少神经损伤；然而，最近进行的两项针对高剂量硫胺素给予的II期随机对照试验（NCT03450707和NCT02974257）由于无效性而提前终止。辅酶Q10是电子传递链中的一个重要辅助因子，其在接受治疗性低温（35°C，持续24小时）的患者中显示出潜在的益处。然而，另一项最近的随机对照试验显示，尽管治疗组血浆辅酶Q10水平升高，但与安慰剂组相比，脑代谢、神经生物标志物或临床结果没有差异。关于抗氧化剂，临床前研究表明维生素C可以减少心脏骤停后的活性氧物质并改善结果。一项正在进行的II期随机对照试验（NCT03509662）正在研究维生素C在HIBI患者中的疗效。最后，环孢菌素是一种线粒体通透性转换孔抑制剂，但在心脏骤停后进行高级心血管生命支持时，并不能改善出院生存率。 临床前研究揭示了其他引人注目的治疗靶点，但人体研究尚未显示出线粒体靶向疗法的显著临床益处。例如，增加线粒体复合物/酶的S-硝酰化可以改善心脏骤停后的结果，推测可能通过减少复合物1介导的逆向电子传递产生的活性氧物质，和/或在缺血再灌注期间保护线粒体酶不受不可逆氧化的影响。此外，服用抗氧化剂可以减少脑脂质过氧化，并可能对脑灌注和代谢产生适度的益处。然而，这些疗法在人类患者中的适用性仍有待确定。鉴于HIBI中细胞病理生理学的复杂性，合理综合疗法的概念已经成为一种治疗策略。在这种情况下，提倡同时给予多种药物以逆转细胞水平的病理生理过程。然而，将这种方法转化为适用于HIBI患者的临床实践仍需大量工作。 通过神经监测评估O2级联 以下是关于与氧级联有关的神经监测技术解释的关键考虑因素（图4）。目前，关于HIBI患者的大部分已发表文献都包括以对流性CDO2（脑氧输送）或氧扩散为重点的神经监测技术。然而，目前正在进行一些评估氧利用的技术的研究。一项前瞻性干预性研究使用脑内实质微透析（NCT05390060）检查线粒体功能的替代指标（脑乳酸/丙酮酸比率），这可能为HIBI中的氧级联利用阶段提供启示。 图4 测量脑氧输送和氧合的方法。图中描述了用于测量（或估计）HIBI患者脑血流和氧合的技术，以及它们的优缺点。在解释旨在改善脑氧输送和/或脑氧合的治疗影响时，应考虑每种技术的具体测量原理。 颅内压 通过测量动脉血压，颅内压（ICP）监测能够持续量化脑灌注压（CPP），这是脑血流和对流氧输送的关键决定因素。ICP监测传统上用于创伤性脑损伤治疗，但研究人员也开始在缺血性脑损伤后脑缺血缺氧（HIBI）患者中监测ICP。在HIBI患者中，颅内高压的负担存在明显的患者异质性，疾病严重程度的范围从正常ICP到暴发性脑水肿和脑死亡。最近一项关于HIBI患者连续样本的前瞻性干预研究显示，平均ICP为14 mmHg（SD11）。在这个队列中，监测期间ICP > 20 mmHg的时间百分比为22％（范围0-100）。重要的是，这些HIBI患者还表现出颅内顺应性有限，这可能是由于轻度脑水肿所致。因此，如果不采取降低 ICP 的干预措施，即使HIBI患者的ICP“正常”，仍可能发展为颅内高压。事实上，临床前研究表明，渗透疗法的应用可以减轻HIBI中的脑水肿，并减少脑损伤生物标志物的释放。监测ICP可以测量自动调节指数，特别是压力反应指数，可用于估计个体化的最佳灌注压。然而，这些指标在患者管理中的临床效用尚待确定。尽管ICP监测是HIBI中一个有趣的诊断方法，但其侵入性的特点限制了其在指导HIBI管理方面的广泛应用。现有文献中描述的HIBI中ICP监测的一个重要局限性是它主要是在非心源性停搏的患者中进行的（例如，不可电击节律）。在出现可电击节律的患者中，其停搏往往是由于急性冠状动脉闭塞引起的，随后需要抗血小板或抗凝治疗可能会妨碍侵入性神经监测的实施。作为自主循环恢复后重症监护管理的一部分，仍需进行大量的工作以阐明ICP监测在HIBI患者中的作用及其适应症和疗效。 颈静脉球血氧饱和度测定 颈静脉球囊氧合术（SjvO2）通过逆行放置在颈静脉优势静脉中的血管内导管测量乙状窦远端血红蛋白的氧饱和度。在正常氧扩散状态下，SjvO2可以通过反映对流性CDO2和氧利用之间的整体平衡来代表全脑血液动力学。然而，在HIBI中，如果氧扩散异常，增加的SjvO2可能表明潜在的病理生理过程，如剧烈脑水肿、线粒体功能障碍，或广泛的脑组织死亡。 增加的SjvO2与不良神经功能结局和神经元特异性烯醇酶（NSE）的血清水平升高相关，NSE是神经元细胞体损伤的生物标志物。Richter等进行了一项回顾性研究，研究对象为40例院外心脏停跳患者，他们在入院后的72小时内间歇性采样SjvO2。他们将参与者分为三个研究组，根据平均SjvO2分层（第1组：低SjvO2<55%；第2组：SjvO2 55-75%；第3组：SjvO2>75%）。作者发现，27/40（68%）患者的平均SjvO2>75%，其余的患者的SjvO2在55-75%之间，没有低于55%的。此外，他们发现，与SjvO2>75%的患者相比，在72小时内表现出SjvO2在55-75%之间的HIBI患者NSE水平较低（9 [IQR 7-13] vs 46 [IQR 14-65] ng/mL；P<0.01）。其他将SjvO2监测作为综合神经监测平台的一部分的研究发现，在ROSC后SjvO2升高的患者神经功能结局较差。 目前，常规监测SjvO2在HIBI中的临床效用尚不清楚。SjvO2可能为体内病理生理提供见解，并帮助区分HIBI患者中具有完好（低正常SjvO2）或异常氧扩散（高SjvO2）的情况。增加的SjvO2在HIBI中是否表示疾病严重程度或可能成为治疗目标，仍有待观察并需要进一步研究。 脑实质组织氧合 实质脑组织氧合探头的放置能够连续评估额叶皮质下白质内的脑组织氧张力（即PbtO2）。Sekhon等人最近的研究旨在量化HIBI（缺氧缺血性脑损伤）中脑组织缺氧的负担。这项前瞻性干预性侵入性神经监测研究发现，患者在监测期间约有40%的时间（范围为6-100%）处于脑组织缺氧状态（PbtO2低于20 mmHg）。Balu等人证明，PbtO2＜18 mmHg与HIBI的不良神经学结果相关。在一项配对队列研究中，Fergusson等人根据接受PbtO2引导治疗（n=21）和标准护理（无PbtO2，n=44）的HIBI患者进行分层。他们观察到接受PbtO2监测的患者比未接受PbtO2监测的患者具有更高的有利神经学结局率（脑功能类别1或2）（44% vs 18%，P=0.03）。然而，这项研究的样本量较小且后续设计限制了其优势。 从生理学上讲，PbtO2反映了对流性脑氧输送（CDO2）和氧扩散进入脑组织以及脑代谢之间的平衡。一项针对接受PbtO2监测的HIBI患者的前瞻性研究显示，平均动脉压（MAP）增加与PbtO2增加呈相关关系（R2=0.71，P<0.001）。然而，每位患者的MAP与PbtO2之间的关系斜率存在异质性。这表明HIBI存在不同的病理生理表型，涉及对流性CDO2和氧扩散进入脑组织的耦合或解耦（另见“第2阶段：氧扩散”部分）。因此，PbtO2与其他生理变量（如MAP）之间的关系可揭示氧扩散到脑组织的功能性信息。 通过PbtO2识别患者特异性表型在临床上非常重要，因为对流性CDO2和PbtO2之间表现出解耦联的患者不太可能从增加MAP或其他针对对流性CDO2的干预措施中获益。相反，具有完整氧扩散的患者可能会受益。因此，根据生理表型进行患者识别和选择是使用PbtO2监测进行HIBI研究的关键考虑因素。未来的研究需要进一步了解复苏后脑组织缺氧对HIBI神经结果的影响，帮助确定无创识别脑组织缺氧的方法，并确定解决脑组织缺氧的干预措施是否具有临床疗效。 必须考虑的PbtO2监测的一个重要限制是脑血管内溶解氧可能对PbtO2记录造成混淆。尽管认为导管仅反映组织氧张力，但可能无法区分脑实质内和微血管内溶解氧张力之间的差异。Rosenthal等人在创伤性脑损伤后进行多模式神经监测的患者中进行了正常压氧实验。动脉血氧分压（PaO2）从127（103-150）升高到441 mmHg（363-518），PbtO2从22.9（17.2-28.6）升高到77 mmHg（58.1-96）。尽管脑血流量（CBF）从23.9（16.5-31.2）降低到18.5 mL/100 g/min（12.2-24.8），PbtO2仍然上升。这表明PbtO2在正常压氧情况下增加，尽管CBF和CDO2减少，可能表明PaO2对PbtO2的记录值有独立影响。其他研究也支持了这一观点。 经颅多普勒超声 经颅多普勒超声（Transcranial Doppler ultrasound，TCD）在HIBI（脑缺血缺氧性脑损伤）的管理和研究中可能有双重作用：（1）测量大脑中血流速度以估计脑血流量（CBF），（2）无创估计颅内压（ICP）。因此，TCD提供了确定对流性CDO2（CBF和ICP）的生理变量的估计值。如果血管直径保持恒定，在使用TCD进行超声检测的血管（例如大脑中动脉）内，CBF与流速之间存在线性关系。因此，TCD已被用作HIBI中CBF的间接非侵入性代用品。Hoedemaekers等人对20例HIBI患者中进行了一项前瞻性观察性研究，使用TCD估计脑灌注。作者观察到，HIBI患者（66 [59.5–73]岁）的大脑中动脉血流速度在24小时时低于健康对照组（28±4.5岁）（26 [18.6–40.4] vs. 59.1 cm/s [52.8–69]，P<0.001），但在72小时时显著增加（63.9 cm/s [48.3–73.1]）。尽管此研究观察到的CBF降低可能受年龄影响，但这些数据表明HIBI的脑血液动力学在时间上具有动态性。一项正在进行的临床试验（NCT04000334）正在评估使用TCD进行目标导向血流动力学管理在HIBI中的可行性。 TCD在HIBI神经监测中的第二个关键作用是ICP的无创估计。TCD 衍生的一个重要变量是搏动指数 (PI)。PI计算为峰值收缩期和舒张期流速之间的差值除以平均流速，PI大于1.2表示颅内高压。最近的一项针对神经重症患者的多中心研究评估了基于舒张期流速和平均动脉压的ICP预测的准确性，在排除颅内高压方面具有良好的阴性预测值。HIBI患者中的高PI和低舒张期血流速度与不良神经系统预后相关。Cardim等人在HIBI患者中进行了一项对比研究，比较了侵入性监测的ICP与包括TCD在内的非侵入性替代物之间的一致性。作者发现，通过TCD测量的非侵入性ICP与经脑实质监测的ICP之间存在线性关系（R=0.3，P=0.01）。用于预测颅内高压（ICP>20 mmHg）的TCD的受试者工作特征（ROC）曲线下面积为0.91（95% CI 0.83–1.00）。尽管TCD有用且无风险，但技术专业知识的需求、潜在的观察者误差以及获得高保真连续记录的困难可能限制了TCD在HIBI管理中的广泛应用。需要进一步的研究来更好地确定TCD在HIBI患者管理中的效用。 近红外光谱 近红外光谱（NIRS）监测氧饱和度（rSO2）。只需将粘性血氧测定垫贴在患者前额的两侧，NIRS是无创的，不需要高技术专业知识即可使用。NIRS相关的rSO2值表示颅内血红蛋白氧饱和度的估计值，并假设被检测区域的脑动脉小血管和静脉血容量比例为25:75或30:70。换句话说，rSO2应接近0.25SaO2和0.75SjvO2的总和。NIRS的优点包括其无创应用和低风险。与其他神经监测设备相比，NIRS可以在ROSC后迅速实施。然而，技术和方法上的限制阻碍了NIRS在临床决策中的广泛应用。具体而言，rSO2信号受皮肤血液污染、监测贴片与皮肤的不粘附以及环境光干扰等因素影响，对NIRS的准确性构成挑战。此外，HIBI中的病理生理考虑，如扩散限制，也可能限制NIRS的准确性。在这种情况下，CDO2和脑组织氧合之间的解耦排除了 NIRS 的正常假设，即脑血管室内的血红蛋白饱和度反映了脑组织氧张力。例如，在HIBI患者中，与MAP增加相比，NIRS的变化与PbtO2不一致，在健康人和HIBI患者中，NIRS的变化与CBF也不一致。此外，与实质神经监测生成的既定指数相比，NIRS推导的脑自动调节指数之间的一致性较差。 临床意义 在HIBI患者中恢复适当的CDO2具有直观的重要性；然而，在实施基于CDO2的患者管理策略以获得治疗效益方面仍存在关键的临床考虑因素。目前，仅针对氧级联的单一阶段进行的临床干预不太可能提供治疗效力（表1）。因此，可能需要综合方法来同时评估对流性CDO2、氧的扩散和氧利用，以确保氧级联的这些关键阶段发挥最佳作用。在这方面，针对氧级联的每个阶段应用多重干预措施的分步患者管理方法代表了一个有前途的发展方向（图5）。例如，在改善氧扩散（第2阶段）和细胞氧利用（第3阶段）之前或同时，应该先寻求通过增加CBF的干预措施来优化对流性CDO2（第1阶段）。图5描述了氧级联每个阶段的潜在干预措施。这种方法需要多模态神经监测来评估氧级联每个阶段的功能以及它们对干预措施的反应（或缺乏反应）。 上述方法可能为“个体化”的复苏后护理奠定基础，但需要识别不同的病理生理患者表型，以应用适当的干预措施。不幸的是，目前尚无广泛可实施的技术可在床边识别这些表型，以为临床医生提供即时可行的实时数据。开发非侵入性技术来识别患者特定的病理生理学是未来研究的重要途径。氧扩散的受损可以解释为什么并非所有HIBI患者都从增强对流性CDO2中获益。迄今的研究仅针对对流性CDO2或实施单一干预措施。越来越清楚的是，没有单一治疗方法能够解决HIBI，可能需要进行综合干预措施。转化研究应侧重于建立基于氧级联的治疗策略的生物学合理性。临床试验设计可能需要基于平台的自适应或因子设计方法来评估综合干预措施的临床疗效。 最后，恢复氧输送到受伤的大脑的时机可能是关键。心肺复苏后恢复CDO2的干预措施实施的延迟时间越长，恢复CDO2所带来的临床益处可能越小。这类似于卒中文献中明确定义的“时间就是大脑”的概念。在HIBI中，自主循环恢复后恢复CDO2的有效性何时减弱，以及减弱的程度是多少，目前尚不清楚，但在设计未来的临床试验时，这显然是一个重要的变量。 图5 缺氧缺血性脑损伤（HIBI）的病理生理学、神经监测和可能的治疗干预的整合如下所示。在最初的心脏骤停期间，原发性损伤以全脑缺血为特征。此后，继发性损伤机制开始发生作用。与氧气传递、扩散和线粒体利用有关的氧级联的病理生理学变化是复苏后继发性损伤的核心。神经监测设备提供与氧级联的特定阶段相关的生理数据。干预措施可以根据它们对氧级联特定阶段的生理效应进行分类。CBF代表脑血流，Hb代表血红蛋白，HTS代表高渗盐水，ICP代表颅内压力，L/P比代表乳酸/丙酮酸比值，MAP代表平均动脉压，MCAv代表大脑中动脉血流速度，MMM代表多模式监测，NIRS代表近红外光谱，PaCO2代表动脉二氧化碳分压，PbtO2代表脑组织氧分压，rSO2代表区域氧饱和度，SjvO2代表颈静脉球部血氧饱和度，TCD代表经颅多普勒。 结论 治疗HIBI可能需要采用多管齐下的方法。需要更深入地了解导致HIBI氧级联功能紊乱的因素，以制定优化足够CDO2和细胞利用的策略。鉴于HIBI病理生理的复杂性，脑氧级联的优化可能需要与其他神经保护策略相结合，才能为患者提供临床疗效。在今后的研究中，必须考虑关键变量，例如心脏骤停后临床干预的实施时机和患者特定的病理生理学，以有效地确定CDO2恢复干预作为重症监护环境中HIBI复苏的一部分的疗效。 译者简介 李瑞，急诊医学硕士，目前在胡锦教授指导下从事神经重症方向工作。 |
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