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本篇专家共识为亚洲人群子宫内膜异位症的临床诊断和早期管理提供了指导建议。专业的临床医生严格评估了子宫内膜异位症的临床诊断和早期管理的现有证据及其对当前临床实践的适用性。临床诊断应注重症状，无需腹腔镜即可推断为子宫内膜异位症。经阴道超声检查可适用于诊断某些患者的盆腔子宫内膜异位症。临床表现提示为子宫内膜异位症的妇女在早期经验性治疗中，应根据临床表现和治疗需求采取个体化管理。对于暂无怀孕意愿的患者，建议其进行药物治疗，以减少子宫内膜异位症相关的盆腔疼痛。临床诊断为子宫内膜异位症相关的盆腔疼痛患者可考虑激素治疗。比起口服避孕药，孕激素具有更高的安全性，是早期治疗的一线药物。与促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)相比，更多的证据支持地诺孕素作为一线药物治疗，如有需求，地诺孕素可长期使用。GnRH-a可考虑在某些特定情况下作为一线治疗，或作为地诺孕素治疗前的短期治疗和非甾体抗炎药作为子宫内膜异位症相关骨盆疼痛的附加治疗。 关键词：子宫内膜异位症 诊断 药物治疗  子宫内膜异位症以子宫内膜组织出现在子宫腔以外为特征的一种雌激素依赖、孕激素抵抗的妇科疾病。子宫内膜异位症受到类固醇激素周期性变化的影响，并与腹膜腔的炎症反应有关[1-3]。子宫内膜异位症以慢性盆腔疼痛为特征，临床常见表现为痛经、性交痛、排便痛、排尿困难以及不孕[1,4]。因此，它是影响育龄女性生活质量的一个重要原因 [5,6]。 子宫内膜异位症的确切病因和发病机制仍在进一步研究中，环境因素和遗传因素也与之相关[4,7-9]。在西方人群中，子宫内膜异位症在育龄妇女中的发病率为2%-10%，约50%的不孕妇女受其影响[10,11]，然而其对西方女性造成的确切影响仍是未知的。其在亚洲人群中的影响也不明确，但一些研究认为其对亚洲妇女的影响更重[12,13]。 子宫内膜异位症的诊断通常是延迟的，有的长达11年[10,14-20]。在亚洲，关于诊断延迟的研究不多，但在亚洲人群中的诊断可能会更早，包括因为文化和社会经济障碍限制了获得医疗服务。延迟诊断会导致症状持续存在，并对女性生活质量和生育能力产生不利的影响。目前诊断子宫内膜异位症方法的局限性可能是导致诊断延迟的原因。 近年来，子宫内膜异位症的诊断和治疗发生了相当大的变化，越来越重视以患者为中心，包括更多的临床诊断和早期管理[14,21]。此外，对潜在的相关激素和炎症异常以及子宫内膜异位症的治疗靶点的认识不断提高，出现了一些新的疗法[22,23]。虽然子宫内膜异位症的临床诊断和药物治疗模式的改变需要考虑如何更好地为病患提供以患者为中心的诊疗，但包括亚洲，现有的指南和建议并不能反映当下的实践和新兴的证据基础。 在这种情况下，一组来自亚洲和欧洲的具有子宫内膜异位症诊断和治疗专业知识的临床医生聚集在一起，对最新的国际指南和共识进行了严格的评估，见表1[7,8,10,22,24-27]。还评价了关于子宫内膜异位症的临床诊断和早期管理的文献及其对当前临床实践的适用性，主要集中在亚洲。这项工作是对这些讨论的总结，并为亚洲人群子宫内膜异位症的临床诊断和早期管理提供了共识指导。 表1 为亚洲制定当前共识性建议时参考的指南和共识性报告
子宫内膜异位症的确诊曾依赖于腹腔镜检查和组织病理学[7,10,22,25,26]。然而，腹腔镜检查的局限性包括手术风险和依赖可识别的盆腔病变，它未将子宫内膜异位症视为一种表现多样的全身性疾病[14]。虽然子宫内膜异位症常在组织学上被定义，但病变的存在并不能作为患者症状的唯一解释。相反，缺乏临床特异性症状并不能排除子宫内膜异位症[28]。此外，目前还不能通过疾病特征或生物标志物来识别子宫内膜异位症，且其主要症状，如盆腔疼痛和不育，可能被错误地归因于其他病因。 相反，我们建议将重点放在患者的临床症状上，这样那些来自贫瘠地区的女性可以减少诊断延迟。临床诊断也考虑到子宫内膜异位症患者可以没有盆腔疼痛的症状，或者有骨盆疼痛也可能是由其它疾病引起的[21,29]。 出现可疑子宫内膜异位症的症状需进一步检查以支持诊断。重要的是，子宫内膜异位症的诊断不应该主要集中在疼痛上，因为疼痛的感觉是主观的，而且是多样的，所以临床医生应该学会识别子宫内膜异位症的妇科和非妇科症状。育龄妇女患有慢性和/或周期性盆腔疼痛(如痛经、深度性交困难、排便痛)、盆腔肿块(如卵巢子宫内膜异位囊肿和子宫腺肌病)和/或生育能力低下，应考虑子宫内膜异位症可能。还应考虑不明原因的疲劳、疲倦、抑郁、焦虑、血尿、直肠出血和其他泌尿生殖系统以外的症状。患者病史是子宫内膜异位症诊断的另一个需要考虑的重要因素，不孕病史结合临床体征和症状与子宫内膜异位症密切相关[11,31-35]。其它支持子宫内膜异位症的诊断包括既往的腹腔镜诊断或阳性家族史[12,16,33,36]。 患有子宫内膜异位症的女性通常在20多岁和30多岁时被诊断出来[19,37]，但对非甾体抗炎药(NSAIDs)[38]无反应的顽固性疼痛的青少年也应考虑子宫内膜异位症，尤其在有家族史的青少年中更应重视。因此，应该鼓励青少年描述她们的月经情况，因为在这个年龄段中，对痛经的错误认知可能会导致诊断延迟。 查体能够根据病变的位置准确地识别子宫内膜异位症[39-41]，应作为临床诊断的一个重要组成部分。通过查体和腹部触诊，并结合患者年龄和性生活史，对其进行双合诊或三合诊，以发现腹部肿块和/或盆腔体征(例如，盆腔器官活动度下降，可见的阴道病变，阴道后穹隆结节，子宫后屈固定)[42]。盆腔检查应包括阴道视诊、触诊，子宫的位置、大小、活动度或压痛，了解盆腔压痛情况[14,43]。直肠阴道检查或道格拉斯窝(POD)触诊，可发现深部子宫内膜异位灶(DE)[28]。值得注意的是，盆腔检查的敏感性和特异性仅对于可触及的病变(例如，卵巢子宫内膜异位囊肿超过正常卵巢大小，直肠阴道检查时触及的囊肿或POD肿块)，而对其他类型的敏感度不高[39-41]。 2.2. 共识:经阴道超声是诊断盆腔子宫内膜异位症的一种常用的辅助检查 目前影像学检查可作为临床诊断的主要组成部分，以进一步发现潜在病灶，并确定[21]子宫内膜异位症的严重程度。影像学检查可用于发现子宫内膜异位灶、卵巢囊肿及其他结节、肿块和盆腔疾病[7,14,44]。然而，对于一些特定类型，如腹膜型和卵巢表面病灶，其准确性是有限的[14,44,45]。 对于某些子宫内膜异位症类型的诊断，经阴道超声检查(TVS)结合症状、病史和/或体格检查可提高诊断准确性[14,39,46]。国际深度子宫内膜异位症分析(IDEA)小组提供了4个基本步骤，用于疑似子宫内膜异位症的超声检查，包括： (i)子宫和附件的检查，以确定是否存在子宫腺肌症或子宫内膜异位囊肿； (ii) 经阴道超声检查（TVS）定位病灶，如特定部位的压痛和卵巢活动度； (iii) 道格拉斯窝（POD）的状况； (iv)子宫膀胱腹膜反折、子宫直肠腹膜反折[47]中存在深部子宫内膜异位灶。 TVS的另一个重要考虑因素是必须由经验丰富的超声科医生进行，因为超声检查结果高度依赖于操作人员[10]。而在检查超过50例患者[48]后，对该技术的熟练程度会有所提高。 还需要考虑TVS对个别患者的适宜性。对于不适合TVS的患者，应考虑使用其他方法，如经腹或经直肠超声(TRS)。TRS可能是一种敏感而有用的方法，特别是在亚洲，文化习俗可能使这种成像技术更合适。尽管其成本限制了在贫瘠地区的使用，但在一项对有子宫内膜异位症症状的亚洲患者进行的诊断准确性研究中发现TRS诊断DE的敏感性与TVS和MRI相当 [49]。 3.1. 共识:临床表现推断为子宫内膜异位症的妇女的治疗取决于患者的个人意愿，应考虑她当下的临床表现和治疗的需求。 对于暂无生育需求的慢性盆腔疼痛患者，在开始治疗前不需要明确的组织学诊断。据报道，大部分患有慢性盆腔疼痛或痛经的青少年，在腹腔镜检查时发现子宫内膜异位症[50]。由于子宫内膜异位症对患者的身心健康、卵巢储备功能和生活质量的不利影响[5,6,21]进一步提升了在没有组织学诊断的情况下开始治疗的重要性。 我们建议子宫内膜异位症治疗的重点应该是对患者现有症状的管理。此外，治疗方案还应根据患者及其疾病相关因素(例如，年龄、疾病严重程度、生育要求、避孕措施、患者意愿)以及治疗特征(例如，副作用、依从性、成本)进行个体化的制定。 3.2. 共识:对于暂无生育需求的患者，建议药物治疗以减少子宫内膜异位症相关的盆腔疼痛。 子宫内膜异位症的药物治疗可诱导激素依赖的异位子宫内膜萎缩，从而使病变数量减少和病灶大小[52]减小，最终控制疼痛并抑制激素依赖子宫内膜异位组织的活性[23]。由于子宫内膜异位症是一种雌激素依赖的全身性疾病[1-3]，我们建议对可能由子宫内膜异位症引起症状的妇女接受药物治疗，包括激素(如联合口服避孕药[COCs]、促性腺激素释放激素[GnRH]激动剂/拮抗剂、孕激素或抗孕激素)治疗，也可以考虑非激素(如非甾体抗炎药)类药物，治疗的选择取决于患者的临床表现、对药物的耐受性，治疗成本及有效性。 3.3. 共识:在临床诊断为子宫内膜异位症相关盆腔疼痛的治疗中，激素治疗是一种更有效的选择。孕激素是早期管理的一线药物选择。 对于怀疑或确诊子宫内膜异位症的女性，激素治疗可以对疼痛产生有益的影响，且对日后的生育能力无不利影响[24]。在现有的激素治疗中，我们认为孕激素是子宫内膜异位症早期管理的一线治疗选择之一。 孕激素在子宫内膜异位症治疗中对病理和生理上的影响是多方面的[23]，并延伸出了几种相关疗法的发展。孕激素被认为是通过使子宫内膜组织的脱膜化和萎缩来发挥作用，其作用机制是抑制基质金属蛋白酶和血管生成[22,23]。孕激素对炎症通路的影响也有相关报道，对于一部分女性来说，孕激素对子宫内膜的作用受损可能导致一些激素治疗无效，然而合成孕激素可能通过对孕激素受体和促炎细胞因子的作用来克服耐药性[54]。 根据2012年对13项随机对照试验(RCT)的系统综述，发现与其他干预措施、安慰剂或期待治疗相比，孕激素或抗孕激素(即醋酸甲羟孕酮、地诺孕素、醋酸环丙孕酮、醋酸炔诺酮、达那唑)可减少子宫内膜异位症相关疼痛[52]。值得注意的是，尽管大多评估子宫内膜异位症相关疼痛治疗的随机对照试验都是在腹腔镜下诊断为子宫内膜异位症患者中进行，且治疗的副作用对结果有混杂影响[22，26]，同时观察到大量的安慰剂效应，但对6个月或更长治疗持续时间的评估是有限的。因此，基于目前的证据，一些指南建议，在怀疑或确诊子宫内膜异位症的妇女中，使用孕激素可以有效治疗子宫内膜异位症相关的疼痛，并且不会对随后的生育能力产生不利影响[7,10,24,26]。 对孕激素副作用的耐受性是该药物的另一个重要特征，由于疾病的慢性化，耐受性更好的孕激素可能更适合长期使用。因此，我们建议在选择特定药物时，应考虑孕激素和抗孕激素的不同耐受性，包括短期(如阴道出血、体重增加、头痛、情绪变化、性欲下降)和不可逆(如血栓形成)的副作用[10,26]。此外，我们建议需要治疗的育龄妇女可以使用孕激素治疗，以保留生育能力，因为现有的非激素类药物治疗不能抑制子宫内膜异位症的进展[8,10,22,55]。 3.4. 共识:与复方口服避孕药（COCs)相比，口服孕激素通常是更好的选择，因为它们的安全性更好。 COCs通过抑制卵巢和垂体，或通过全面抑制下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴来发挥其对子宫内膜异位症的作用；雌激素和孕激素联合或单独使用孕激素可使子宫内膜异位组织脱膜化和异位内膜活性降低[22,23]。COCs还可减轻子宫内膜异位症相关的性交痛、痛经和非经期疼痛[56]。尽管COCs有效性的证据有限且缺乏针对该特定适应症的[55]的许可，但其已被广泛周期或连续用于治疗子宫内膜异位症相关症状；这被认为至少在一定程度上与其非子宫内膜异位症的益处有关，包括避孕和控制月经周期[57-59]。 然而，COCs可能并不适用于所有患者，对于年龄大于35岁、吸烟或心肌梗死、中风或静脉血栓栓塞风险增加的女性来说是禁忌。再者，由于子宫内膜异位症高度依赖雌激素[60,61]，通过使用含雌激素的COCs补充内源性雌激素可能导致疾病恶化[62]。此外，虽然COCs可以有效地使在位子宫内膜萎缩，但没有足够的证据表明其可以有效地降低子宫内膜异位灶的活性[55,63-65]。鉴于这些局限性，对于子宫内膜异位症的药物治疗，与COCs相比，口服孕激素治疗通常是更好选择，因为口服孕激素并不会因患者年龄和吸烟状况而禁忌使用；既不增加血栓形成的风险，也不诱发闭经；并具有一般良好的耐受性特征[55]。 3.5. 共识:如有需求，地诺孕素可长期使用。 子宫内膜异位症被认为是一种慢性疾病[66,67]，因此可能需要终身的管理[21]。建议使用药物治疗以避免重复手术，因为手术具有内在的风险，且重复手术可能导致引起疼痛的粘连，并对卵巢储备功能[22]产生不利的影响。因此，患者可能需要长期药物治疗。 地诺孕素是一种选择性孕激素[22]，它结合了19-去甲睾酮和孕酮衍生物的药理特性，对孕激素受体具有高度特异性，且雄激素、雌激素、糖皮质激素和盐皮质激素活性较低[23,68]。此外，地诺孕素具有体外抗炎和孕激素受体上调活性，能够改善患者对药物治疗的反应方面的功效[69-71]。 目前，在临床研究中，地诺孕素的长期随访至少为60个月，包括来自日本的患者以及从青少年到50岁的妇女(表2)[72-80]。一项为期5年的研究发现，地诺孕素(2 mg/天)有效减少子宫内膜异位症相关的盆腔疼痛，并避免术后疼痛复发[78]。其治疗耐受性良好，临床不良反应可控。也有报道称，尽管使用地诺孕素可能出现异常阴道流血和骨密度(BMD)降低，但其可减少子宫内膜异位囊肿切除术后的复发[79]。 表2 支持地诺孕素长期治疗的研究综述
AE，不良事件；AFS，美国生育学会；BMD，骨密度；DNG，地诺孕素；EAPP，子宫内膜异位症相关的骨盆疼痛；GnRH，促性腺激素释放激素；POD，道格拉斯窝；VAS，视觉模拟评分。a 除非另有指示，DNG的给药剂量为2毫克/天。b 曲普瑞林3.75毫克/月。c 鼻内醋酸布舍瑞林900克/天，醋酸亮丙瑞林3.75毫克/月。e 1、2或4毫克/天。f纳入标准。 3.6. 共识:与GnRH激动剂相比，大量证据支持使用地诺孕素作为子宫内膜异位症的一线药物治疗。 一项对9项比较地诺孕素与其他药物治疗子宫内膜异位症的随机对照试验的系统评价发现，地诺孕素在减轻盆腔疼痛症状方面明显优于安慰剂，与GnRH激动剂一样有效。地诺孕素在减少子宫内膜异位病变和潮热频率方面也是有效的[68]。然而，与GnRH激动剂相比，地诺孕素组出现不规则阴道出血的频率更高。这些结果与另一项关于地诺孕素对比安慰剂和GnRH激动剂的5项RCT的系统综述基本一致[81]。值得注意的是，第二篇系统综述发现地诺孕素和布舍瑞林鼻内喷雾剂在改善生活质量方面似乎同样有效，但地诺孕素与其他GnRH激动剂对生活质量影响的比较无法确定，因为没有符合作者纳入标准的随机对照试验。然而，一项为期24周的随机对照试验发现，与醋酸亮丙瑞林组比较，地诺孕素组的生活质量显著改善[82]。 3.7. 共识:GnRH激动剂可考虑仅在某些特定情况下作为一线治疗，或作为地诺孕素前的短期治疗。 GnRH激动剂与垂体中的受体结合，从而下调垂体-卵巢轴，导致低雌激素血症[22]，随后诱导闭经和进行性子宫内膜萎缩，被认为可抑制盆腔病变和缓解子宫内膜异位症相关疼痛[7,8,10,22,83]。然而，GnRH激动剂会引起雌激素缺乏的症状，包括骨密度降低、突破性出血、阴道干燥、易怒、疲劳、头痛、抑郁和皮肤问题[7,22]。鉴于子宫内膜异位症的慢性特质及GnRH激动剂的不良反应使其不能长期使用，并且没有足够的证据表明使用较低剂量的GnRH激动剂(即“回调”治疗)的益处[51,83]。因此，我们只推荐短期GnRH激动剂治疗，因为长期使用有骨量减少的风险。此外，我们推荐激素补充疗法以防止GnRH激动剂治疗期间的骨质流失和低雌激素相关症状。这项建议得到了一项前瞻性、非随机试验数据的支持，该试验对患有复发性子宫内膜异位症相关慢性盆腔疼痛的妇女进行了研究，这些妇女在接受GnRH激动剂治疗4-6个月后，接受地诺孕素(1-2mg/天)治疗12个月后，盆腔疼痛得到缓解[84]，在未达到最大骨密度的年轻女性和青少年中使用GnRH激动剂需要慎重考虑[7,10,26]，因此，我们建议GnRH激动剂仅作为一些特殊的患者的一线短期治疗。 3.8. 共识:非甾体抗炎药可作为子宫内膜异位症相关盆腔疼痛的附加治疗。 除了一项单独的非甾体抗炎药与安慰剂的试验之外，关于使用非甾体抗炎药治疗子宫内膜异位症的证据有限，该试验没有发现非甾体抗炎药对24名子宫内膜异位症妇女有有益的缓解疼痛作用的证据[85]。然而，非甾体抗炎药对原发性痛经的良好效果[86]支持其用于子宫内膜异位症相关疼痛的镇痛，尤其可考虑用于仅有痛经且无其他子宫内膜异位症症状的年轻患者。 非甾体抗炎药的局限性包括潜在的抑制排卵、胃溃疡和心血管疾病的风险，以及其不能改变疾病的进展[85-87]。此外，非甾体抗炎药通常不足以治疗确诊为子宫内膜异位症或有痛经以外症状的患者。因此，我们建议非甾体抗炎药只能作为子宫内膜异位症相关盆腔疼痛的附加短期治疗。 不断发展的治疗模式强调早期临床诊断的重要性。然而，尽管临床诊断在实践中被使用[14]，但方法还没有标准化[11]。一致的临床诊断和治疗方法对于优化患者诊疗和结果是必要的。目前还没有一种既利用临床诊断又利用现代治疗方法进行早期管理的有效方法。基于我们对近期国际指南和共识以及有关子宫内膜异位症临床诊断和早期管理的文献的现有证据的考虑，我们提出了一种融合亚洲人群子宫内膜异位症临床诊断和早期管理的方法(图1)。值得注意的是，这种方法的进一步评估和纳入常规实践将需要考虑其对诊断率和患者结果的影响。此外，由于手术和术前药物治疗的作用，以及辅助生殖技术(ART)前药物治疗的作用是患者治疗过程中的重要方面(即“子宫内膜异位症的生活”[21])，这些都包含在诊疗方法中，但对它们的深入考虑超出了我们的综述范围，我们侧重点是子宫内膜异位症的临床诊断和早期管理。 我们工作的优势在于，它提供了当前诊断和治疗的即时依据。此外，我们的建议是基于几个亚洲国家的许多专家共识会议的结果，这是我们所知道的跨越几个亚洲国家并涉及临床诊断和早期医学治疗的第一次共识会议；我们从临床经验中注意到，这一概念最近在亚洲已被接受。 临床诊断和早期管理的可用数据集的局限性是值得注意的。例如，许多研究的随访时间是有限的，很少有关于药物治疗或联合药物治疗的比较研究，以及关于亚洲人群的研究。此外，如上所述，子宫内膜异位症患者治疗过程中一些重要的方面未被考虑，但需要在亚洲人群中进一步考虑，包括手术的作用，ART前药物治疗的重要性，以及特定类型(例如，生殖器外子宫内膜异位症)的诊疗。 总之，在诊断和治疗模式不断变化的背景下，本共识建议考虑对子宫内膜异位症进行临床诊断和早期管理，包括在亚洲，作为一种为子宫内膜异位症患者提供以患者为中心的诊疗方式。 亚洲子宫内膜异位症临床诊断和早期治疗的流程
图一 亚洲子宫内膜异位症临床诊断和早期治疗的流程。ART，辅助生殖技术；COC，复方口服避孕药；控制性超排卵；德，深部子宫内膜异位症；GnRH，促性腺激素释放激素；IUI，子宫内人工授精；NSAID，非甾体抗炎药；TRS，经直肠超声；TVS，阴道超声。 【参考文献】 1. Giudice, L.C. Clinical practice. Endometriosis. N. Engl. J. Med. 2010, 362, 2389. 2. Parente Barbosa, C.; Bentes De Souza, A.M.; Bianco, B.; Christofolini, D.M. The effect of hormones on endometriosis development. Minerva Ginecol. 2011, 63, 375–386. 3. Donnez, J.; Binda, M.M.; Donnez, O.; Dolmans, M.M. Oxidative stress in the pelvic cavity and its role in the pathogenesis of endometriosis. Fertil. Steril. 2016, 106, 1011–1017. 4. Greene, A.D.; Lang, S.A.; Kendziorski, J.A.; Sroga-Rios, J.M.; Herzog, T.J.; Burns, K.A. Endometriosis: Where are we and where are we going? Reproduction 2016, 152, R63–R78. 5. Marinho, M.C.P.; Magalhaes, T.F.; Fernandes, L.F.C.; Augusto, K.L.; Brilhante, A.V.M.; Bezerra, L. Quality of Life in Women with Endometriosis: An Integrative Review. J. Womens Health (Larchmt) 2018, 27, 399–408. 6. 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