PANDA试验：RAS/BRAF野生型mCRC老年患者的两种治疗选择

PANDA试验：RAS/BRAF野生型mCRC老年患者的两种治疗选择：mFOLFOX或者5-FU/LV联合帕尼单抗

编者按：根据发表在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上的PANDA试验数据，帕尼单抗（panitumumab）联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙单药（5-FU/LV）或改良的FOLFOX（mFOLFOX）双药化疗均能有效治疗RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌（mCRC）老年患者。

试验设计

PANDA研究的第一作者Sara Lonardi指出，我们知道在一般的转移性结直肠癌患者人群，双药化疗的效果要好于单药化疗，但并不知道对于老年患者，双药化疗效果是否仍好于单药化疗。在PDAND试验之前，仅有一项研究，即AVEX试验，是专门针对老年患者或虚弱患者开展的，但并没有关于EGFR抑制剂在老年人群中使用的任何数据。

PANDA试验（ClinicalTrials.gov注册信息：NCT02904031）是一项开放标签、随机Ⅱ期非比较试验，是专门用于观察EGFR抑制剂在老年患者人群中的作用，并比较单药化疗和双药化疗的应用。该研究的试验对象是既往未治疗的年龄在70岁及以上不可切除的RAS/BRAF野生型mCRC患者。患者按1:1的比例被随机分配接受mFOLFOX+帕尼单抗（PAN，A组）或5-FU+LV+PAN（B组）治疗，治疗最长达12个周期，然后应用PAN维持治疗。主要终点为无进展生存期（PFS）。在每一组中，设定零假设为中位PFS时间≤6个月和目标PFS≥为9.65个月，每组需要90例患者才能达到90%的功效和5%的I类错误（单侧Brookmeyer-Crowley法检验）。

疗效结果

在2016年7月至2019年4月期间，共有185例患者被随机分组，A组和B组各有1例在试验开始前退出试验，因此最终在校正的意向治疗人群中，91例患者被随机分配到A组，92例患者被随机分配到B组；而由于B组中有1例患者接受了PAN+mFOLFOX治疗，因此在安全性评估时，A组有92例，B组有91例。

两组的中位年龄均为77岁，ECOG PS为0的患者比例在A组为50%，B组为46%；两组中，局限性肝转移的患者比例均为25%，A组和B组中原发性左半结直肠癌的患者比例分别为77%和79%；G8评分>14的患者比例分别为32%和30%；A组CRASH评分在低、中低、中高、高的患者比例分别为12%、36%、43%和7%，B组则分别为17%、38%、44%和0%。

与B组患者相比，A组患者有明显更好的总缓解率（69% vs. 52%；P=0.0182），但二组的疾病控制率相似（92% vs. 86%；P=0.163）。此外，这种总缓解率的改善并未转化为生存的益处。

中位随访时间为50.0个月（IQR, 45.6-56.4）， A组和B组的中位PFS分别为9.6和9.0个月，计划外的比较显示，二组并无PFS上的差异。中位OS分别为23.5个月和22.0个月，也同样无差异。见图1。

图1. 调整的意向性治疗人群中不同治疗组的PFS（A图）和OS（B图）Kaplan-Meie曲线 （引自发表的文章）

Lonardi指出，PANDA试验采用的是“选择赢家（pick-the-winner）”设计。患者被随机分配接受一种或另一种治疗，两组都有有统计设计来验证该组是阳性或阴性。如果两种药物都有效，那么就副作用而言，成本更低的是“赢家”。

单药疗法的安全谱更优

A组和B组2级或以上化疗相关不良事件的总发生率分别为60%和37%。常见的3/4级不良事件分别为皮疹（25%和24%）、腹泻（16%和1%）、口腔炎（10%和4%）、中性粒细胞减少（10%和1%）和疲劳（8%和4%）。无治疗相关死亡发生。

Lonardi指出，就3或4级毒性而言，单药治疗组有相关优势。

不幸的是，这项研究没有对生活质量进行分析。然而，试验中包括了两项老年评估量评分：筛查虚弱的G8调查问卷和高龄患者化疗风险评估（CRASH）量表。

基线G8和高龄患者化疗风险评估量表评分具有预后预测作用，但与两组的疗效和安全性无关。与基线G8评分较低者相比，基线时G8评分较高者与较长的PFS（P=0.049）和OS（P<0.001）相关。同样，CRASH评分中高或高的患者生存结果更差。

总之，PANDA研究结果表明，双药组和单药组都达到了无进展生存期(PFS)的主要终点，但更重要的是，PFS和OS曲线是完全重叠的。此外，尽管二种方案治疗的效果相似，但单药治疗的安全性更高。这些结果具有临床相关性，它们有助于更精确地估计如果我们拒绝给患者使用奥沙利铂，我们可能会失去什么——这表明从治疗方案中撤除奥沙利铂没有有害影响。

Lonardi还强调，PANDA试验是一项Ⅱ期试验，而不是Ⅲ期非劣效性试验，因此正规来讲，该研究结果不应改变关于老年人群中mCRC治疗的指南。而另一方面，世界上没有人有能力或有兴趣就这一话题进行Ⅲ期试验。虽然PANDA试验是一项Ⅱ期试验，但该试验为随机试验，纳入了180例患者。这些结果可能足够可靠，从而在临床实践中加以考虑。一份即将发表的文章将进一步提供这一人群的全面基因组谱分析的数据，这将有助于更好地选择从治疗中获益最大的患者。

来源：

Lonardi S, Rasola, Lobefaro R, et al. Initial panitumumab plus FOLFOX or 5-FU/LV in elderly patients with RAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer: the PANDA trial by GONO Foundation. J Clin Oncol. Published online August 3, 2023.