【科技前沿】谢黎炜研究员联合印遇龙院士团队系统总结铁元素在肠道菌群稳态和宿主健康中的作用机理

肠道菌群（Gut microbiota）是当前生命科学和医学研究的热门领域，涉及生物学机理、农业生产和临床疾病治疗等。众多研究表明，肠道菌群的稳态与炎症性肠病、非酒精性脂肪肝和阿尔茨海默症等多种宿主疾病存在密切关系，为此类疾病的辅助治疗提供了新的治疗靶点。肠道菌群的稳态调控与宿主形成一个动态且复杂的反馈网络，多种因素在其中共同作用。铁元素作为一种宿主和菌群所必须的微量元素，在这个调控网络中占据了重要的位置。

近期，广东省科学院微生物研究所，华南应用微生物国家重点实验室，肠道微生态与健康团队PI谢黎炜研究员，联合中国科学院亚热带农业生态研究所的印遇龙院士和万丹博士，在SCIENCE CHINA-Life Sciences期刊在线发表题为“Gut microbiota bridges the iron homeostasis and host health”的综述文章。该综述系统性地总结了铁元素在肠道菌群稳态以及宿主健康中的作用机理。

肠腔内的肠道菌群通过分解肠道内容物产生多种次级代谢产物。其中，一些较为突出的有益产物包括发酵纤维素产生的短链脂肪酸族（SCFAs）、多种支链氨基酸（BCAA）以及次级胆汁酸等。这些代谢物能够通过肠道上皮和肠道免疫系统在菌群影响下分泌的免疫因子，进入循环系统并到达宿主各个组织和器官，发挥相应作用。然而，肠道菌群中同时存在一些对宿主有害或机会型致病菌的菌种。这些菌种的代谢物或存在本身对宿主健康不利，例如LPS、细菌毒素等产物能够直接导致宿主疾病。在肠道菌群中，各个菌群组分之间又存在竞争关系。在有害菌群占优势的情况下，有益菌群代谢物的减少也会导致宿主的各个器官或系统受到不利影响。(Fan and Pedersen 2021)。

因此，肠道菌群与宿主器官之间的交互调节机制被称为“肠-轴”。“肠-轴”连接肠道菌群和宿主生理和病理，建立了紧密的联系，在并且在疾病的发生和发展过程中扮演了重要的角色（图2）。

图2：“肠-轴”介导肠道菌群与器官/系统交互调节

“肠-轴”相关的疾病包括代谢性综合征、消化系统、神经系统和免疫系统疾病等。这些疾病通常与肠道菌群紊乱后特定代谢产物的增减密切相关，例如SCFAs。这些代谢产物是肠道菌群与宿主器官和系统互作的重要媒介，同时也是肠道免疫细胞的重要营养物质。这些代谢产物的变化能够通过直接或间接的途径对宿主各个系统健康造成影响，持续的积累会导致器官发生病变。

作为肠道菌群稳态调控和宿主健康之间的重要联系节点，铁稳态的重要性毋庸置疑。宿主铁稳态失衡会导致多种疾病，肠道及腔内容物所构成的肠道铁环境对肠道菌群的组成和动态平衡也具有重要影响。

图3：系统铁稳态和疾病发生于发展

食物是哺乳动物主要的铁源。在经过肠道上皮细胞上的Dcytb还原和DMT1吸收后，铁元素通过FPN1进入循环系统，并以与转铁蛋白（Transferrin，Trf）结合的形式转运。这些铁元素大部分被红细胞以血红蛋白的形式储存和携带，其余部分被细胞用于构建线粒体电子传递链或以铁蛋白的形式储存在细胞中(Katsarou and Pantopoulos 2020; Shawki et al. 2015)。铁在细胞中的氧化还原反应是其发挥功能的关键，但铁稳态被破坏后，会引起组织器官功能受损。铁缺乏通常会导致缺铁性贫血、循环系统障碍以及肠道相关疾病。而铁过量则会导致细胞脂质过氧化，破坏膜性细胞器，从而引发器官功能损伤。(Nakamura et al. 2019)。铁稳态失衡与多种铁代谢相关疾病有关，如帕金森综合征、结肠癌、肌萎缩等。此外，铁稳态失衡也与代谢性疾病如非酒精性脂肪肝、肥胖和二型糖尿病密切相关（图3）。

图4：铁稳态信号通路调节疾病发生和发展

除了铁元素本身的氧化性质，肠道菌群对宿主肠道铁环境的反应也在铁稳态和疾病的关联中起着重要作用。微生物为了满足自身铁的需求，通常通过向外分泌铁载体来富集周围环境中的铁元素。而肠道菌群则在适应肠道环境的过程中，进化出了与宿主铁源直接和/或间接接触来获取铁的能力(Kramer 2020; Seyoum et al. 2021)。因此，宿主的机体铁稳态和肠道菌群之间存在着以争夺铁资源为核心的互相牵制关系。在宿主铁缺乏状态下，肠道菌群中的产丁酸菌种组成减少，丁酸合成降低会导致心脏衰竭概率和焦虑程度上升。而在铁过载的宿主环境中，肠道菌群中的有害菌群组分占据优势，有益代谢物产量下降，有害代谢物产生量上升，并通过特定的信号通路影响下游功能(Parmanand et al. 2019)。而肠道菌群也通过肠道上皮铁吸收调控基因HIF2α影响宿主的铁稳态(Das et al. 2020) 。这种调控机制使肠道菌群能够实现对宿主铁稳态的反向影响（图4）。

综上所述，肠道菌群、铁稳态和宿主健康三个因素之间的相互影响和制约非常复杂，仍需要深入研究和理解。然而，这种平衡对于维持宿主的健康至关重要。因此，在预防和治疗与铁稳态或肠道菌群紊乱直接相关的疾病的同时，应该加强对这种间接关联因素的关注。例如，通过饮食调节、益生菌摄入等方式维护和改善肠道菌群微环境，合理控制铁元素摄入量，可以在一定程度上预防与铁稳态失衡相关的疾病。同时，对于已经患有相关疾病的患者，也应该综合考虑铁稳态和肠道菌群等因素，开展个性化的治疗方案，以期取得更好的治疗效果。

本综述主要完成人，肖镧林（第一作者）是中国科学院亚热带农业生态研究所的硕士研究生；共同第一作者唐瑞是暨南大学第一附属医院精神医学科硕士研究生，王婕是英国帝国理工大学免疫与微生物学本科生，2022年暑期在华南应用微生物国家重点实验室谢黎炜研究员实验室实习。本文的通讯作者为谢黎炜研究员是广东省科学院微生物研究所、华南应用微生物国家重点实验室、肠道微生态与健康团队PI，南方医科大学珠江医院内分泌与代谢科特聘教授，博士生导师，广东医科大学附属第一医院博士生导师，新乡医学院公共卫生学院特聘教授、硕士生导师。共同通讯作者是万丹博士和印遇龙院士。在此，谢黎炜研究员作为通讯作者，也衷心的感谢印遇龙院士和万丹博士长期以来对本团队的支持和帮助。

全文链接：https:///10.1007/s11427-022-2302-5

参考文献：

Das, N.K., Schwartz, A.J., Barthel, G., Inohara, N., Liu, Q., Sankar, A., et al. (2020). Microbial Metabolite Signaling Is Required for Systemic Iron Homeostasis. Cell Metabolism. 31, 115-130.e6.

Fan, Y., Pedersen, O. (2021). Gut microbiota in human metabolic health and disease. Nature Reviews Microbiology. 19, 55–71.

Katsarou, A., Pantopoulos, K. (2020). Basics and principles of cellular and systemic iron homeostasis. Molecular Aspects of Medicine. 75, 100866.

Kramer, J. (2020). Bacterial siderophores in community and host interactions. Nature Reviews Microbiology. 18, 152–163.

Nakamura, T., Naguro, I., Ichijo, H. (2019). Iron homeostasis and iron-regulated ROS in cell death, senescence and human diseases. Biochimica et Biophysica Acta - General Subjects. 1863, 1398–1409.

Parmanand, B.A., Kellingray, L., Le Gall, G., Basit, A.W., Fairweather-Tait, S., Narbad, A. (2019). A decrease in iron availability to human gut microbiome reduces the growth of potentially pathogenic gut bacteria; an in vitro colonic fermentation study. Journal of Nutritional Biochemistry. 67, 20–27.

Seyoum, Y., Baye, K., Humblot, C. (2021). Iron homeostasis in host and gut bacteria – a complex interrelationship. Gut Microbes. 13.

Shawki, A., Anthony, S.R., Nose, Y., Engevik, M.A., Niespodzany, E.J., Barrientos, T., et al. (2015). Intestinal DMT1 is critical for iron absorption in the mouse but is not required for the absorption of copper or manganese. American Journal of Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology. 309, G635–G647.

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原标题：《【科技前沿】谢黎炜研究员联合印遇龙院士团队系统总结铁元素在肠道菌群稳态和宿主健康中的作用机理》