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按：近几年来，若光医学研究中心团队一直跟踪并持续系统复习了国际关于子宫内膜异位症（EMS），腺肌症等及其遗传学，分子病生理学，诊疗与治疗相关的分子药理与毒理学相关文献进展的几乎全部文献。
王静（20230508pm22:13）：王老师，晚上好，我最近反复学习您这几年的讲课，并听了数十遍您讲的这个视频--子宫内膜异位症分子病理与临床后果（湖南妇分泌年会1203）；并把课件中文献找出来读了一下，另外再找了一些周边文献，感觉终于把子宫内膜异位症的前因后果理清楚了一些，内异症这个疾病在脑中也变得立体了。汇总了一个这样的文档，还有许多细节地方还要去学习整理。老师您提到的许许多多观点，散见在各个文献中。跟着老师学习，受益匪浅，就是跟得太慢了一点。国际上子宫内膜异位症（EMS）相关的基础与临床研究，涉及面非常宽，内容繁杂。特别是基础研究相关分子进展及遗传学及表观遗传学相关分子机制和通路，由于临床医生知识体系普遍严重不足，因此，导致EMS目前临床诊疗与国际基础研究进展存在巨大反差。EMS诊断，认知，治疗等认知严重脱节于基础研究与前沿进展，临床所不断重复的是陈旧落后表面化的浮浅认知。甚至国际上使用三十余年的地诺孕素的认知，仍然普遍无法读懂说明书。这不仅仅是地诺孕素一个药，许多药物的说明书，已远超临床医生知识体系。甚至二甲双胍的药理学认知对多数医生仍然困难，不理解其药理学机制的使用仍然普遍。EMS的诊断与认知已经成为子宫内膜异位症学术与临床进展的主要痛点。相对于基础研究进展，临床看到所有内异症病人的诊断认知严重延迟，更多专家和医生沉迷于低俗套路中无法自拔，认知低下，知识不足而陈旧落后。特别是囿于内异症诊断腹腔镜金标准及异位病灶出现后数年才得以诊断的现状，许多病例严重进展仍然在不断加重发展甚至生育力丧失，如果说大量临床医生对EMS认知几乎一无所知状态，也毫不为过。
基础研究经历和相关分子病理生理学知识的缺乏，分子生物学与遗传学知识的无知，分子药理毒理学相关知识的缺陷，在面对EMS这一复杂疾病时，众多临床如同盲人摸墙，古人形容的盲人摸象已属恭维。由于知识体系的严重不足，看到诸多临床诊疗与认知的现状，循证医学所谓的循证证据也成了一些无知的保护壳。EMS与衰老，免疫衰老与EMS相关免疫炎症，EMS相关生殖损伤全链条，炎症纤维化机制，血小板通路分子病理，铁死亡与铁提呈分子病理理与内异症，卵母细胞损伤相关分子病理生理与分子通路。腺肌症纤维化进展。内异症伴随自身免疫分子病理生理交织进展与恶化等。线粒体与内质网自噬机制，慢性炎症-肿瘤基因活化，糖脂代谢交织，免疫衰老与T细胞衰老及免疫-慢性环境-纤维化进展机制等；内膜分泌转化及蜕膜化及其缺陷相关分子病理生理及信号通路等。内分泌干扰物与内异症和PCOS病因诱导机制，类固醇激素合成转化，雌激素效应、孕激素抵抗，交织炎症免疫与血小板通路，类固醇激素在内异症进展中的作用及相关信号通路，雌激素效应相关联的病理生理等。在跟诊和学习王若光教授临床和数年来的历次学术交流与讲课内容，涉及了大量国际前沿文献与基础研究进展。根据长期临床实践与研究中的观察，提出了诸多子宫内膜异位症和腺肌症的新观点，我们简单记录和摘要如下：（1）子宫内膜异位症表型证据链是其诊断的重要基础。分子生物学与遗传学，分子病理生理学等知识是理解这些表型证据链的基础。这些表型涉及全身所有组织细胞效应。从毛发到皮肤色素斑及基质胶原及血管网等，三腺损伤（甲状腺、乳腺、性腺）及胰腺和肾上腺，胆道与胃肠功能紊乱，肠道菌群失调，以及相关免疫紊乱（细胞与体液免疫失衡，免疫衰老与T细胞衰老）等，肺结节与过敏和皮肤与组织胶原丢失等。（2）经前期综合征（premenstrual syndrome，黄体期综合征，晚黄体综合征）的全部表型，提示是EMS存在的重要证据。
（3）EMS伴随衰老，牙龈炎与萎缩等提前发生，以及35岁以上女性的自然衰老也会出现EMS的病理生理变化。这也是卵母细胞损伤随年龄上升的病理原因之一。
（4）EMS的所有人群，如果时光可以倒流，其生殖与婚育年龄需要重新规划，晚婚晚育是一个严重糟糕选择。个体化评估与生殖婚育规范对EMS人群十分重要。此类人群，多数需要在24岁前，甚至20岁完成生育，可以降低严重病理进展的风险。在时光倒流的推演中，如果一个严重的EMS或腺肌症病人在18岁或此前怀孕并生育，社会普遍与俗流和父母家庭认知产生波澜或定性违逆与否定；然而基于天道却可能是幸运与阻逆未来可能的病理进展。由此可见人群普知是多么的无知、傲慢与低俗。甚至可以看到诸多的人流，过度宫腔操作，激素盲目过度使用，环境相关内分泌干扰物与饮食等雌激素强化等因素，在所谓正确的外衣下产生诸多病理风险与后果。还有每年大量产生的人流，清宫损伤子宫内膜及促进腺肌症进展等等等等所谓正确操作，共同形成了病理进展与风险，增加了毫无意义的大量医疗。（5）EMS人群的初潮早，以及生殖发育提前，以及雌激素和女性化生殖效应强化，决定了此类人群需要及早合理安排婚育和最大限度自然孕育而不是试管婴儿方法。
还有普遍并不断宣传的女性服用叶酸以及试管婴儿的过度万能化缺乏反思的宣传，盲目无指征复发性流产的免疫套路等用药，均一定程度成为EMS和腺肌症等进展的推助。EMS和腺肌症生殖损害与病理后果，相关基础病理机制的认知仍远远不足。EMS和腺肌症是试管婴儿的最重要最主要原因与困难，绝多数失败的试管婴儿人群中，均可以看到EMS及其病理。然而现实仍然执拗与强化，无法客观。临床病例显示，除输卵管病理病因外，或EMS易损伤输卵管及其功能和盆腔粘连的普遍性病理，试管婴儿也许并不能增加EMS和腺肌症人群的妊娠和生育成功率。大量激素使用及促排卵方法是EMS病理进展的可能风险因素。促排卵方法不应用于EMS人群，EMS人群的排卵强化或提前或阻止卵泡发育、阻抑排卵困难在部分地诺孕素服用人群中可以看到，EMS完全不需要促排卵方法，促排卵对EMS人群没有帮助反而会加重病理进展。（6）EMS和腺肌症人群黄体功能不足是内分泌特征，同时轻度泌乳素增高也是其常见表现，与低雄，高雌效应孕激素相对或绝不足等，一起共同构成了EMS的内分泌特征。从病理生理和临床实践角度，EMS人群的轻度PRL增高不能用溴隐亭治疗，否则会看到EMS病理的迅速进展。
（7）ESM人群脂糖代谢会出现异常，但EMS在出现糖代谢异常时，并不建议用二甲双胍，而应该是几乎相反的药理学效应如增加胰岛素分泌或直接补充利于生长激素而阻止衰老性进展。或PPARγ通路的胰岛素增敏剂更为符合其分子病生特征。
（8）EMS与PCOS的表型对立与病理生理关联及糖脂代谢与二者病理生理的交织病理等。以及所有子宫异常出血关联内膜稳态与炎症浸润基质崩解，炎症介质转化机制，凝血因子缺陷与凝血机制，遗传性血红蛋白病等等均交织于EMS的分子病理生理之中，并成为EMS的加重或迅速进展的关联因素。特别是从胚胎生殖发育开始，相关类固醇激素效应就已经产生病理干扰并与其后生命的系列病理生理产生决定性影响等等。（9）EMS是卵巢功能减退，卵巢早衰最重要病因：黄体功能不足是EMS基本内分泌病理特征。除遗传学因素之外，所有卵巢功能减退，卵巢早衰均存在免疫炎症纤维化损伤表现，这是EMS病理关联的证据。
特别是低雄等证据，是EMS存在和病理进展的最显著特征之一。
（10）EMS生殖损伤与病理最重要因素：EMS和腺肌症及其相关病理，损伤生殖全链条，卵母细胞损伤与衰老一起，相关交织或单独存在，仍远远未被理解和重视。卵母细胞损伤导致不孕，难孕，或胚胎染色体异常，胚胎基因变异，以及胚胎发育失败与EMS和腺肌症密切相关。涉及线粒体功能和内质网关联的能量，自噬，类固醇合成转化及交织炎症免疫纤维化病理及炎症肿瘤信号通路活化等等参与了生殖失败的全过程。EMS和腺肌症是子宫内膜纤维化及损伤和宫腔粘连的基础。生长因子和干细胞缺乏，免疫炎症修复机制缺陷及纤维化机制，导致内膜易损与修复困难及纤维化改变。（11）EMS和腺肌症是除遗传学因素之外最重要的胎停，流产，复发流产的主因病因。然而临床普遍对此一无所知。因为无法理解EMS和腺肌症相关分子病理生理变化而无法关联。临床实践中除遗传病因之外，实际上EMS病理与流产遗传学病因交织存在，EMS是最重要流产病因，涉及孕育每一环节中，影响和导致妊娠失败、生殖病理。
（12）EMS和腺肌症导致的产科病理及后果仍远远未被理解、认知；一直、从来未被重视，甚至普遍一无所知。
大月份流产，胎膜早破，宫颈机能不全，羊膜带综合征，早产，子痫前期与子痫，胎盘病理与浅着床及滋养细胞侵入受阻，母胎循环构建等影响和导致胎儿宫内生长迟缓FGR，或胎死宫内等。
特别是EMS 和腺肌症导致的子宫痉挛，无论是在生殖生理的各期，孕初、早、中、晚期均是最主要最重要诱导因素。导致各类妊娠期病理后果和不良事件发生。妊娠期子宫痉挛，子宫平滑肌张力增高，宫缩和不断强化，导致胎膜早破，上行感染，特别是胎儿宫内顺时针持续旋转致脐带螺旋，打结，扭转等病理后，无不与EMS相关，然而临床对此机制一无所知，完全无法理解EMS雌激素效应孕激素抵抗关联的催产素和前列腺素及炎症因子等效应导致宫缩而诱发羊膜破裂及胎儿旋转相关的脐带螺旋病理。孕期春梦，腰酸腹痛下坠阴道或肛门抽动或白带增加均是宫缩表现。然而临床医生知识认知所限，对孕期春梦机制仍无法理解。
（13）子宫内膜炎与EMS和腺肌症密切关联，EMS相关的细胞免疫缺陷，以及雌激素效应和孕激素抵抗破坏宫颈宫腔的阻隔导致炎症感染上行等。以及内分泌特征与EMS免疫缺陷交织，导致HPV，霉菌，支原体和衣原体易感性和免疫及凋亡清除能力下降。
血小板通路，白细胞及细胞免疫系统与EMS病理生理进展交织于表观遗传学病理及类固醇合成转化及生物效应之中。王静医生反复数十次听教授课程，并将相关全部文献进行翻译与荟萃。此前本公众号已经发布了相关文献与内容，此次，将雌激素效应与EMS病理生理的繁杂关系再予梳理。敬请大家指正交流。王静：子宫内膜异位症相关文献荟萃与若光述评观点合集 ——重新定义内异症；孕激素抵抗；自身免疫与内异症；炎症；纤维化；血小板；治疗（药物和手术） 前期已经发布的EMS相关内容及观点合集，敬请参阅前期文章，以及王若光教授学术讲课相关课件内容。 王静：EMS是雌激素介导的免疫炎症反应，使之具有独一无二的特征 引王若光教授口述按： （1）在子宫内膜异位症组织中，局部高水平的雌二醇是通过各种核受体如NR5A1和ESR2的上调来维持的，这些核受体通过炎症因子的反馈回路连接起来。子宫内膜间质细胞ESR1:ESR2异常低与PGR水平低有关，PGR水平低导致孕酮耐药，并通过异常维甲酸信号通路进一步促进高雌激素环境。 （2）高雌激素环境，在内膜及间质组织中，导致EMS和CTD（结缔组织病）和AID（自身免疫疾病）等交织，疾病发生及病理加重、迅速进展。 （3）内膜异位，EMT，所有子宫内膜病变似乎都经历了相同的分子过程如上皮-间充质转化(EMT)，成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化(FMT)，平滑肌肉上皮化生(SMM)和纤维原形成。 （4）孕激素抵抗机制及雌激素效应放大机制，我们观察认为与塑料等环境因素相关，这也与过敏性疾病，结缔组织病（CTD）和自身免疫性疾病（AID）等发病率上升相关。这也是炎症纤维化机制，从而导致过早生殖衰老的机制。同时也与癌变机制相关。这些都是环境因素或环境雌激素效应相关。并与T细胞衰老机制和肠道菌群失调，在遗传学背景基础上，交互作用，共同构成了一个复杂的病理生理过程。 孕酮的作用对减少子宫内膜的炎症至关重要，而异常的孕酮信号会导致促炎表型。相反，慢性炎症可诱发孕激素抵抗状态。重复逆行子宫内膜脱落引起慢性腹膜炎症，进一步加剧孕酮抵抗。孕激素抵抗的遗传原因包括孕酮受体基因多态性、microRNA表达的改变，以及孕酮受体及其靶点的表观遗传修饰。 环境毒素或雌激素干扰物如芳香烃类、多氯联苯类、二恶英等可能通过允许炎症环境在子宫内膜异位症的发生中发挥作用。孕酮作用受损的一个后果是，激素治疗对一部分子宫内膜异位症妇女无效。 一、子宫内膜异位症（EMS）与核受体（NRs） 
子宫内膜异位症被认为是一种类固醇依赖性疾病；然而，核受体（NRs）在类固醇反应和其他信号通路中的确切作用尚不清楚。在过去的几年里，在子宫内膜异位症的NRs领域发生了一些范式转变的突破。该文回顾并澄清了有关以下机制的新信息：（i）过量的雌激素生物合成，（ii）雌激素依赖性炎症，（iii）由于黄体酮耐药性引起的分化缺陷，以及（iv）由于缺乏类视黄醇的产生和在子宫内膜异位症中的作用而提高了生存率。我们强调了对子宫内膜异位症的这些病理过程至关重要的相关NRs的作用。在以下领域检索文献：子宫内膜异位症；类固醇和孤儿核受体（orphan
NRs），雌激素受体α (ESR1)和β (ESR2)；孕激素受体(PGR)，类固醇生成因子-1(SF-1，NR5A1)和鸡卵清蛋白上游启动子转录因子II (NR2F2)；和维A酸。子宫内膜间充质细胞分化异常，异常的表观遗传标记，过量激活的炎症，雌激素与孕酮抵抗的发展。子宫内膜异位症间质细胞构成病变的主体广泛的表观遗传异常。子宫内膜异位症间质细胞也显示广泛的NRs异常表达。孤儿NRs NR5A1和NR2F2竞争调节子宫内膜异位基质细胞中的类固醇合成基因；NR5A1的优势导致雌激素的过量形成。子宫内膜异位症间质细胞ESR1:ESR2比值异常低，这是由于ESR2过高介导雌激素驱动的炎症过程和前列腺素形成。这些细胞也缺乏PGR，导致孕酮抗性和维甲酸合成缺陷。NR的表达模式，涉及低ESR1和PGR和高ESR2，这让人想起子宫肌瘤干细胞。如此推测，子宫内膜异位性基质细胞可能表现出干细胞特征其他子宫组织。子宫内膜异位组织中这些异常的生物学后果包括强烈的炎症反应、分化缺陷和增强的生存。更广泛的含义：类固醇和其他与NRs相关的异常通过与缺陷的相互作用发挥全基因组生物学效应，子宫内膜异位体基质细胞的表观遗传编程和炎症增强。新的合成配体，靶向PGR，维甲酸受体和ESR2可能提供新的治疗选择。引言 子宫内膜异位症的传统定义，即子宫内膜腔外的子宫内膜组织的存在，狭隘地侧重于解剖疾病，但腹腔镜检查可能并不总能看到病变，盆腔疾病的程度和严重程度可能与其通常令人衰弱的症状无关，包括慢性盆腔疼痛和不孕症。鉴于我们对盆腔子宫内膜异位症的临床和分子研究的最新进展，更确切地说，它是一种雌激素依赖性炎症性疾病，与外周和中枢神经系统对疼痛感知和不孕症等病理后果相关。
反复的排卵期是子宫内膜异位症的最重要的危险因素。即使肉眼看不见的植入物也可能导致持续的疼痛，但对排卵抑制有反应。月经中断通常可缓解子宫内膜异位症症状。通过芳香化酶抑制剂抑制局部雌激素的产生可能进一步改善症状的缓解。这强调了雌激素在子宫内膜异位症发病过程中的重要作用:雌激素促进子宫内膜异位症细胞存活、炎症和病变进展。除了雌激素依赖性，子宫内膜异位症的另一个显著特征是全套类固醇生成酶的可用性，使雌二醇能够从头合成。也有人提出硫酸雌酮可能作为子宫内膜异位组织中局部雌二醇形成的储库。目前的治疗方案侧重于通过激素制剂完全阻断雌激素信号和抑制排卵。治疗子宫内膜异位症的理想方法是针对雌激素或其他类固醇的局部产生或作用的高精度方法。类固醇激素主要通过与核受体（NRs）结合发挥作用。了解NRs在子宫内膜异位症发病过程中的独特作用可能会为开发新的治疗方法提供机会。此文综述了在子宫内膜异位症发病机制中，在局部雌激素合成、类固醇激素作用和类固醇激素可用性中起关键作用的关键NRs。 NRs由一个保守转录因子超家族组成，主要由亲脂性小配体和细胞信号通路调节。人类NR超家族有48个成员，这些受体作为单体和同源/异源二聚体发挥作用，直接调节激素诱导基因的转录，（图1)雌激素受体α和β（ESR1和ESR2）和孕激素受体（PGR）是参与子宫内膜异位症病理生理学的关键类固醇受体。在子宫内膜基质细胞中，孕酮调节维甲酸的产生和作用。维甲酸还通过许多NR发挥作用，并参与正常的子宫内膜功能和子宫内膜异位症。没有已知配体的NRs，即孤儿NRs，类固醇生成因子-1（NR5A1）和鸡卵清蛋白上游启动子转录因子II（NR2F2）也在调节子宫内膜异位症局部雌激素浓度中发挥关键作用。 NR5A1和NR2F2 NR5A1，也称为SF-1，是一种孤立的NR，因为它没有明确的天然配体。NR5A1在调节肾上腺、睾丸和卵巢的类固醇生成途径中起着关键作用。虽然NR5A1在在位子宫内膜中几乎检测不到，但在子宫内膜异位症中其mRNA水平高出约12000倍。在子宫内膜异位症间质细胞中，NR5A1对于支持高水平的蛋白质和酶至关重要，这些蛋白质和酶可以驱动胆固醇向雌二醇的连续转化。NR5A1结合启动子并刺激类固醇生成急性反应蛋白（StAR）、侧链裂解酶（CYP11A1）、3β-羟基类固醇脱氢酶2型（HSD3B2）、17β-羟化酶/17,20-裂解酶（CYP17A1）和芳香化酶（CYP19A1）的表达。 NR5A1是前列腺素E2（PGE2）作用的关键下游介质。雌二醇和细胞因子诱导的环氧化酶-2（COX-2）的刺激导致PGE2的过度产生，PGE2反过来与子宫内膜异位基质细胞上的受体结合，并提高细胞内的cAMP水平。在PGE2-cAMP途径的下游，NR5A1与多种类固醇生成基因（如StAR和芳香化酶）的启动子结合，从而导致大量雌二醇的形成。 PGE2诱导的芳香化酶表达受到健康子宫内膜中各种转录抑制因子的抑制，如NR2F2（也称为COUP-TFII）。NR2F2是另一个孤立NR，调节参与细胞粘附、血管生成和炎症的基因子集；这些基因对子宫内膜异位症的进展也很重要。沉默小鼠子宫细胞系中的Nr2f2会导致蜕膜化失败，而人类子宫内膜间质细胞中NR2F2的缺失选择性地上调了与炎症和细胞粘附有关的基因，与高水平的NR5A1相比，异位子宫内膜异位病变中的NR2F2 mRNA和蛋白质水平显著低于正常在位病变子宫内膜。此种下调可能是由于子宫内膜异位症患者腹腔液中的炎性细胞因子和白细胞介素，因为IL-1、TNF-α和TGF-β1已被证明可降低NR2F2转录物和蛋白质水平。在正常子宫内膜中，芳香化酶和StAR基因的启动子区域由NR2F2而不是NR5A1占据。启动子结合的NR2F2抑制类固醇生成基因的表达，而子宫内膜异位基质细胞通过NR5A1与染色质结合以更高的亲和力来克服这种抑制。 下图可以看到SF-1在类固醇合成转化通路中的作用环节（参其他文献插图，见王若光教授相关课件）。 
因此，当NR5A1缺失时，NR2F2在不同步骤同时对类固醇生成途径发挥抑制作用，以创建一个故障安全系统，维持健康子宫内膜的正常子宫内膜基质细胞功能。然而，当存在大量NR5A1时，NR5A1与具有更高亲和力的类固醇基因启动子结合，从而在子宫内膜异位症细胞中成功地与NR2F2竞争以激活类固醇生成级联反应，从而产生类似于卵巢颗粒细胞的雌激素生成细胞表型。NR5A1在子宫内膜异位症细胞中的表达和活性调节 与正常子宫内膜相比，NR5A1在子宫内膜异位基质细胞中的显著高表达是通过各种表观遗传学机制维持的，如DNA甲基化、组蛋白修饰和转录后调节。全基因组甲基化研究表明，子宫内膜异位症中功能重要的基因根据其异常甲基化状态而差异表达。R5A1启动子区关键CpG岛的低甲基化伴随着从卵巢子宫内膜瘤收集的基质细胞中NR5A1 mRNA的高表达。相反，与正常子宫内膜相比，子宫内膜异位症间质中NR5A1基因的两个特定基因内区域的高甲基化也增加了NR5A1的表达：一个CpG岛从外显子II延伸到内含子III，另一个位于内含子I 。CpG岛的位置与NR5A1表达之间的相关性表明，不同基因组区域的甲基化对转录活性产生相反的影响；NR5A1的表达随着基因内CpG岛的高甲基化和启动子周围CpG岛的低甲基化而增加。此外，用去甲基化剂5-氮杂-2′-脱氧胞苷处理正常子宫内膜基质细胞可诱导NR5A1 mRNA表达增加55倍，从而加强甲基化状态在决定NR5A1表达中的关键作用。除了差异甲基化状态外，子宫内膜异位组织中NR5A1启动子中乙酰化组蛋白3和4的富集表明，组蛋白的差异乙酰化也可能导致NR5A1过度表达。这些表观遗传畸变改变了染色质的可用性，使上游刺激因子-2等各种转录因子与子宫内膜异位症基质细胞中NR5A1的启动子区域相互作用。 转录后修饰也可能在调节NR5A1水平中发挥作用。微RNA（miR）与mRNA相互作用，加速其降解或干扰其翻译。几种类型的miR已经改变了基因子宫内膜异位症患者与无病女性在位子宫内膜的表达。iR23a和miR23b水平在子宫内膜异位症和子宫内膜异位症妇女的在位子宫内膜中较低，它们与NR5A1水平呈负相关，但NR5A1不是miR23a和miR23b的直接靶点。作为翻译后调节机制的一个例子，NR5A1的直接磷酸化，通过选择性刺激膜结合雌激素受体GPR30，增加NR5A1转录活性，从而诱导子宫内膜异位基质细胞中芳香化酶的表达。 具有生物活性的雌激素通过核雌激素受体调节子宫内膜组织的生长。核雌激素受体亚型为ESR1和ESR2，由不同的基因编码，但它们的DNA结合域有96%的相似性。虽然ESR1和ESR2都存在于子宫内膜中，但ESR1的表达占主导地位，雌激素依赖性增殖主要通过ESR1介导。配体结合后，雌二醇/ESR1复合物作为转录因子，与雌激素靶基因的启动子结合，如PGR诱导其表达。 有几个研究小组报告，异位灶和从卵巢疾病囊肿壁获得的培养的子宫内膜异位基质细胞中的ESR1水平显著降低。与正常子宫内膜间质细胞相比，卵巢异位灶间质细胞的ESR1 mRNA表达低约7倍。在各种癌症类型中，ESR1基因启动子区CpG岛的甲基化与基因沉默有关。ESR1表达降低与子宫内膜异位症间质细胞中ESR1基因3′启动子附近的高甲基化有关。此外，ESR2直接下调卵巢子宫内膜异位症基质细胞中的ESR，ESR2在雌二醇存在的情况下与ESR1的备用启动子区域结合并抑制其表达。 在子宫内膜异位组织中，ESR1占优势，ESR2占优势。与健康在位子宫内膜间质细胞相比，从卵巢子宫内膜瘤获得的间质细胞中ESR2的RNA表达高40至140倍。ESR2在子宫内膜异位症妇女的在位子宫内膜中的表达也高于无病妇女；表明子宫内膜中高水平的ESR2增加了发生子宫内膜异位症的风险。与正常子宫内膜间质细胞相比，子宫内膜异位症间质细胞中异常高的ESR2:ESR1 mRNA比率达到约800倍。与子宫内膜间质细胞相比，子宫内膜异位症患者的ESR2:ESR1蛋白比率也更高。 研究ESR2多态性与子宫内膜异位症风险之间的关联的研究报告了不一致的结果；一项比较八项研究的荟萃分析得出结论，之前提出的多态性与偏见有关，而不是子宫内膜异位症的真正风险。ESR2基因启动子中的CpG岛在子宫内膜异位症间质细胞中出现低甲基化，而在正常的子宫内膜间质细胞中，相同的序列被高甲基化，因此沉默。用去甲基化剂5-氮杂-2-脱氧胞苷治疗子宫内膜间质细胞后，ESR2
mRNA水平显著升高，表明差异甲基化是导致子宫内膜异位症中ESR2上调的主要机制。与无病女性的正常子宫内膜相比，DNA甲基转移酶（DNMT）1和DNMT3B mRNA和蛋白质在子宫内膜异位细胞或病变中的表达存在差异。子宫内膜异位症与正常子宫内膜间质细胞中DNMT3B与NR5A1和ESR1启动子的差异结合活性表明，这种酶可能在子宫内膜异位症的异常基因表达中发挥作用。子宫内膜异位症宫内膜异位症中DNMT表达水平与ESR2启动子低甲基化之间的关系仍有待发现。异常高的ESR2水平调节着子宫内膜异位症组织的几个病理过程，包括增殖、抑制凋亡、炎症和疼痛传播。全基因组染色质免疫沉淀法共鉴定出70个基因，它们具有ESR2结合位点，并且在正常子宫内膜和子宫内膜异位症中也有差异表达。特别是，雌二醇在Ras样和雌激素调节生长抑制因子（RERG）基因的启动子区域诱导ESR2富集。PGE2通过蛋白激酶A磷酸化RERG并增强其核易位，诱导原代子宫内膜异位症细胞增殖。另一个由雌二醇调节的ESR2靶基因，血清和糖皮质激素调节激酶（SGK1），也由PGE2诱导，通过抑制凋亡促进子宫内膜异位症细胞的存活。ESR2在子宫内膜异位症细胞增殖和存活中的关键作用得到了子宫内膜异位症小鼠模型研究的进一步支持，该模型在子宫内膜异位症病变中表达高水平的ESR2。ESR2选择性雌激素拮抗剂对ESR2活性的抑制抑制了这些动物的病变生长，而ESR2功能的增强刺激了子宫内膜异位症的进展。在机制上，这项工作还揭示了ESR2与细胞质炎症体成分相互作用，增加IL-1β，从而促进细胞粘附和增殖。人类子宫内膜中的内皮细胞表达ESR2，但不表达ESR1。此外，雌二醇通过ESR2快速诱导子宫内皮细胞COX-2表达。因此，人们很容易推测ESR2可能在调节子宫内膜异位症中COX-2水平方面起主要作用。ESR2信号整合炎症和疼痛途径；子宫内膜异位症巨噬细胞过滤增加对雌二醇的反应。ESR2免疫反应性巨噬细胞通过介导小鼠模型中的神经生长促进炎症。用二芳基丙腈（DPN）治疗感觉神经元，二芳基丙腈是一种ESR2选择性雌激素激动剂，可导致辣椒素受体TRPV1的上调，这可能有助于子宫内膜异位症的炎症相关疼痛感知。最近开发的具有抗炎特性的ESR2配体氯吲唑通过抑制炎症来防止病变的形成，并在不干扰生育能力的情况下抑制小鼠模型中的血管生成和神经发生。此外，SRC-1抑制剂bufalin可导致ESR2蛋白降解，诱导子宫内膜异位症上皮细胞凋亡并抑制间质细胞增殖。抑制ESR2介导的炎症的药物可能是治疗子宫内膜异位症的有前途的新选择，而不会干扰生育能力。未来的临床前研究需要确定这些药物的有效性和安全性。在子宫内膜中，孕酮通过细胞内PGR
PGR-A和PGR-B发挥作用，这两种PGR-A和PGR-B均由单个基因编码PGR-A是一个94 kDa蛋白质，而PGR-B是114 kDa蛋白质，其末端含有164个额外的氨基酸。在小鼠中，选择性消融PGR-A会导致子宫和卵巢异常以及女性不育，而消融PGR-B只会阻止乳房发育。虽然PGR-A对小鼠的子宫内膜和卵巢功能足够，但在人类中，PGR-A和PGR-B的作用似乎更为复杂。不同PGR亚型的转录活性取决于细胞类型和启动子，例如在子宫内膜中，只有PGR-A对ESR1发挥抑制作用，通过PGR-A，孕酮在子宫内膜上皮中起到了阻止雌二醇作用的作用。它抑制雌激素诱导的生长和增殖，甚至可以逆转增生，这种抑制作用是通过旁分泌的基质细胞介导的，因为PGR基因敲除的子宫内膜组织重组体表明，基质PGR对于孕酮对抗雌激素诱导的上皮细胞增殖至关重要作为对孕酮的反应，子宫内膜间质细胞也会吸收视黄醇并产生视黄酸，从而在子宫内膜上皮细胞中诱导17β-羟基类固醇脱氢酶2型（HSD17B2），可能以旁分泌的方式。因此，在子宫内膜上皮细胞中，孕酮不仅能拮抗雌激素的作用，还能诱导HSD17B2，这种酶能将雌二醇转化为效力较低的雌酮。植入窗口期子宫内膜异位症细胞的基因表达谱显示，孕酮反应基因与无疾病女性的子宫内膜细胞相比，患有子宫内膜异位症的女性的糖蛋白表达显著下调。在月经周期的不同时间点进行的进一步比较显示，在早期分泌期基因表达失调，存活率和有丝分裂活性增加。这种孕酮反应性的减弱可以用子宫内膜异位症细胞中PGR水平的降低来解释。尽管这些细胞能够通过局部表达的类固醇生成酶产生大量孕酮，但PGR-A的水平非常低，而PGR-B在从腹膜病变获得的子宫内膜异位组织中检测不到。在在位子宫内膜组织中，随着雌激素水平的增加，PGR亚型在整个增殖期都会增加，在排卵前达到峰值；在子宫内膜异位症中，PGR水平仍然很低，甚至无法检测到，这可能是由于子宫内膜异位症基质细胞中ESR1:ESR2比率异常低所致。表观遗传编程缺陷也可能导致孕酮抵抗。从子宫内膜异位症患者的在位子宫内膜中分离的子宫内膜间充质干细胞（eMSC）在激素治疗下不能在体外正常蜕膜化；这表明子宫内膜异位症组织中的孕酮抵抗可能是由程序缺陷的干细胞遗传而来。成熟基质细胞中孕酮反应的降低阻碍了上皮细胞中HSD17B2的诱导，从而通过阻碍其转化为生物活性较低的甾体雌酮而导致局部雌二醇的高水平。PGR基因多态性与子宫内膜异位症的相关性已有报道，但结果不一致。一项比较12项研究的荟萃分析得出结论，PGR变异与子宫内膜异位症风险之间的联系仅在欧洲受试者中观察到。因此，直接影响PGR功能的多态性不可能解释子宫内膜异位组织中孕酮抵抗的发展。PGR-B启动子在异位内膜上皮中高度甲基化，这可能抑制其在子宫内膜异位症中的表达。事实上，用促炎细胞因子TNF治疗永生化的子宫内膜异位症上皮细胞系可诱导PGR-B启动子的高甲基化。狒狒子宫内膜异位症模型中的基因表达研究表明，随着疾病的进展，不仅异位病变中出现抗孕酮表型，在位子宫内膜中也出现抗孕酮表型。这些观察结果共同表明，炎症可能通过表观遗传重编程调节PGR的表达。此外，miR-196a、miR-29c和miR-194-3p已被证明与孕酮抵抗有关。miR-194-3p通过直接调节PGR表达阻止子宫内膜间质细胞蜕膜化。miR196a通过ERK/MEK途径下调PGR表达，并抑制蜕膜化。miR-29c在子宫内膜异位症妇女和狒狒模型的在位子宫内膜中也过表达，通过降低FK506结合蛋白4（FKBP4）下调PGR水平。子宫内膜异位症病变的手术切除可能有助于缓解infl，从而克服孕酮抵抗的发展宽松的环境。 ESR2与ESR1基因中使用的启动子结合，并抑制其在子宫内膜基质细胞中的表达。因此，子宫内膜异位症中高水平的ESR2抑制ESR1可能会阻碍E2/ESR1介导的PGR诱导，ESR2也可能直接与PGR启动子结合以抑制其转录。 维甲酸 维甲酸传统上具有抗炎作用。通过RARs的转录激活可能触发分化、细胞周期阻滞和凋亡。或者，维甲酸可以通过孤儿NR、过氧化物酶体增殖物激活受体β/δ（PPAR-β/δ）激活转录以促进细胞存活。维甲酸向NRs的转运受细胞内脂质结合蛋白、细胞维甲酸结合蛋白2（CRABP2）和脂肪酸结合蛋白5（FABP5）的调节，它们分别将维甲酸转移到RAR或PPAR-β/δ。因此，特定细胞中CRABP2和FABP5的比率调节视黄酸信号以发挥促凋亡或促生存作用。 维甲酸的产生和代谢对子宫内膜蜕膜化以及基质和腺上皮之间的相互作用至关重要。孕酮通过PGR诱导子宫内膜间质细胞产生视黄酸，然后作用于上皮细胞诱导HSD17B2表达。在子宫内膜异位组织中，由于孕酮抵抗而导致的视黄醇摄取和视黄酸代谢缺陷损害了基质和上皮之间的串扰。 卵巢子宫内膜异位症间质细胞的视黄醇摄取和视黄酸作用受损。由维甲酸6（STRA6）刺激的细胞表面受体是子宫内膜间质细胞摄取视黄醇的主要受体，与正常子宫内膜间质细胞相比，在子宫内膜异位症间质细胞中下调。视黄醇向其活性形式全反式维甲酸的细胞内转化受损，以及视黄醇结合蛋白1（RBP1）的缺乏也会导致维甲酸的可用性降低。此外，子宫内膜异位症基质细胞更高水平地表达氧化酶CYP26B1，这导致维甲酸的清除更快。维甲酸的可用性降低导致上皮细胞中HSD17B2缺乏。HSD17B2缺乏会损害有效雌二醇向活性较低的雌酮的转化，进一步促进子宫内膜异位症的高雌激素环境。维甲酸缺乏可通过至少两种不同的方式增强子宫内膜异位症的细胞存活途径。首先，维甲酸水平降低导致炎症细胞因子如IL-6增加。在一个免疫活性小鼠模型中，维甲酸可以抑制腹膜子宫内膜异位植入物的发育，同时降低IL-6和单核细胞趋化蛋白1水平和增加巨噬细胞分化。第二，由于细胞信号通路从CRABP2/RAR转换为FABP5/PPAR-β/δ，维甲酸缺乏可导致细胞生长并防止凋亡。CRABP2的表达是由孕酮诱导的，子宫内膜异位症中的孕酮抵抗严重降低了CRABP2:FABP5的比率，FABP5显性化促进维甲酸向PPAR-β/δ的穿梭，后者促进细胞存活并损害细胞凋亡，最近，研究表明，与子宫内膜相比，维甲酸调节的自噬标记物Beclin1在子宫内膜异位组织中的表达降低，自噬的减弱可能有助于增强子宫内膜异位基质细胞的增殖，总之，在子宫内膜异位症中，维甲酸的可用性降低及其细胞内信号传导的转换可能有利于抗凋亡途径和细胞存活。子宫内膜在类固醇激素雌二醇和孕酮的作用下经历周期性再生,这种充满活力的组织具有极高的再生能力，因此人们开始寻找干细胞样的子宫内膜细胞群，其特征是具有集落形成、自我更新和分化的能力。发现了具有高增殖能力的罕见基质细胞和上皮细胞（分别为1.25%和0.22%），为子宫内膜干细胞提供了第一个证据,根据这些报告，确定了几个假定的子宫内膜干细胞群，包括侧群细胞、EMSC和骨髓间充质干细胞（BMDSC）。侧群表型是各种组织中成人干细胞活性的通用标记，侧群细胞在细胞表面表达ATP结合盒转运体（ABCG2/Brcp1），并能够流出DNA结合染料Hoechst 33 342。这些血管周围细胞约占人类子宫内膜的2%，分布在功能层和基底层，并显示具有迁移和血管生成能力的内皮细胞表型。当注射到NODSCID小鼠的皮下组织或肾包膜中时，侧群细胞再生人子宫内膜基质、腺上皮和内皮。虽然副细胞群可能含有子宫内膜干细胞，但这种细胞群是异质的，由于隔离相关的毒性，隔离技术不适用于进一步的应用。 eMSCs是一种自我更新、多能、克隆形成的干细胞，可在体外产生中胚层谱系。eMSCs首先作为CD146（+）PDGFRB（+）双阳性细胞从子宫内膜中分离出来，然后通过一种新的单细胞表面标记物sushi结构域分离出来含-2（SUSD2与侧群类似，EMSC位于血管周围区域，存在于功能层和基底层。绝经后和绝经前子宫内膜组织的比较显示，eMSCs具有相似的自我更新能力和SUSD2的表达。 除了子宫内膜的内源性干细胞外，BMDSC也可能有助于子宫内膜再生。HLA不匹配的骨髓供受者的子宫内膜活检显示基质和上皮中存在供者来源的细胞。BMDSCs也被证明是子宫内膜异位症病变的祖细胞，后来的研究表明，BMDSCs可能分化为基质或上皮，但对子宫内膜祖细胞群没有贡献，最近，一项关于植入免疫荧光标记骨髓的嵌合体辐照小鼠模型的研究表明，渗入上皮和血管腔室的骨髓源性细胞可能是F4/80（+）巨噬细胞。巨噬细胞分泌波形蛋白白细胞标记物CD45弱阳性，很容易被误认为是子宫内膜细胞。因此，最近的证据表明，BMDSC可能不会通过反式分化促进子宫内膜再生。无论如何，BMDSC似乎能促进子宫内膜再生。子宫内膜损伤增加了这些细胞在不依赖性类固醇激素的组织中的植入。自体外周血CD133+BMDSC的细胞治疗改善子宫内膜厚度和子宫内膜的持续时间和强度难治性Asherman综合征患者的月经和粘连评分降低。因此，BMDSC可能通过分泌旁分泌因子刺激内源性子宫内膜干细胞来促进子宫内膜再生。 根据临床和分子证据，月经逆行是解释子宫内膜异位症发生的最合理的理论，在月经期间，一些子宫内膜组织流出到腹膜。然而，目前尚不清楚为什么子宫内膜异位症只发生在10%的女性身上，而通过输卵管逆行月经发生在约90%的女性身上。因此，易感因素可能与之有关，要么是脱落的子宫内膜细胞使其能够在腹膜腔中存活，要么是导致迁移细胞清除受损的免疫反应。与子宫内膜类似，子宫内膜异位病变也含有多能、集落形成的MSC。值得注意的是，与子宫内膜干细胞相比，从卵巢子宫内膜异位症中分离的MSCs和上皮祖细胞没有显示出增加的克隆原性或自我更新，这可能解释了子宫内膜异位症患者生存能力的增加。然而，由于体外培养缺乏独特的旁分泌因子对于干细胞生态位来说，它无法重现正常生理学。研究表明，巨噬细胞分泌的细胞因子如集落刺激因子-1可增加子宫内膜异位症干细胞的增殖和侵袭活性。子宫内膜异位症干细胞的其他分子特性，如NR的异常表达，也可能导致弹性表型。 子宫内膜侧群细胞ESR2阳性，但不表达ESR1或PGR。类似地，SUSD2（+）EMSC也为ESR1阴性。基于他们的在血管周围位置，人们很容易推测这些MSC代表了第一种与血液运输的类固醇和生长因子接触的细胞类型。这些干细胞可能主要通过ESR2（主要的雌激素受体类型）对循环中的雌二醇产生反应。在绝经后妇女中，雌二醇治疗增加了SUSD2（+）eMSCs和子宫内膜癌的总数厚度成比例。这种扩散对雌二醇的反应可能是由于ESR2介导的生长或ESR1/PGR阳性的成熟基质细胞与相邻干细胞之间的旁分泌信号。提出的平滑肌瘤干细胞信号传导理论可以作为子宫内膜的模型，为了刺激平滑肌瘤的克隆扩张和生长，性类固醇和类固醇激素受体是必需的；然而，平滑肌瘤干细胞几乎检测不到ESR1或PGR水平。建议的激素作用于平滑肌瘤干细胞的机制是，分化的基质细胞通过分泌旁分泌因子对循环类固醇激素作出反应，进而刺激干细胞增殖和肿瘤扩张，支持这一模型的是，最近的研究表明，在孕激素治疗后，子宫肌瘤中的一组PGR阳性细胞分泌核因子-κ-配体受体激活剂（RANKL），通过其受体等级诱导平滑肌瘤干细胞增殖。同样缺乏类固醇受体的子宫内膜或子宫内膜异位症干细胞也可能通过源自周围类固醇受体阳性细胞的独特旁分泌信号受到刺激。具有干细胞特征的表观遗传编程群体可能存在于易患子宫内膜异位症的女性的在位子宫内膜组织中。这些细胞可能不适当地表达高水平的促炎因子（如ESR2）或类固醇生成因子（如NR5A1），从而增加其在宫腔外生存的能力。经逆行月经进入腹腔后，这些细胞更有可能形成子宫内膜异位病变（图2)，因此，有缺陷的表观遗传程序与大量具有干细胞特征的细胞相结合，可能构成盆腔子宫内膜异位症症状的重要风险因素。目前可用于治疗子宫内膜异位症的药物包括联合口服避孕药（按：根据王若光教授临床实践及长期观察，我们并不建议避孕药用于EMS的轴腺靶压制静息，虽然暂时获效，但由于长期低LH，低雄及乳腺和肝脏和凝血等负担，停药后迅速复发与进展及乳腺长共期风险，因为雌激素效应关联的遗传学背景下的雌激素效应肿瘤风险，这需要具备强大遗传学相关知识，然而诸多医生并不具备）、促性腺激素释放激素激动剂和拮抗剂，口服或注射孕激素和芳香化酶抑制剂。几乎所有可用的药物都只能暂时缓解症状。由于治疗的基础是排卵中断和雌激素抑制，非甾体抗炎药是希望维持生育能力的女性的唯一治疗选择。此外，没有证据表明子宫内膜异位症的排卵抑制疗法可以改善妊娠结局。因此，需要具有更好可持续结果和更高耐受性的新治疗方法。
由于已知雌二醇可促进子宫内膜的增殖，一些研究已经测试了选择性雌激素受体调节剂（SERM）来驱动子宫内膜异位病变的消退。雷洛昔芬和巴泽多西芬均能导致小鼠模型的病变消退和增殖抑制。尽管如此，一项经活检证实的子宫内膜异位症患者术后服用雷洛昔芬的前瞻性随机临床试验显示，在手术切除病变后服用雷洛昔芬的患者比安慰剂组更早出现疼痛，雷洛昔芬并没有抑制病变的生长。这种差异可能有几种解释。首先，虽然ESR2在人类病变中介导雌二醇依赖性抗凋亡和增殖，但其在子宫内膜异位症小鼠模型中的表达是可变的，在大多数模型中ESR1占优势。第二，雷洛昔芬降低啮齿动物模型病变上皮中的增殖标记物，但不降低间质中的增殖标记物，然而间质成分是子宫内膜异位病变的主要因素。最后，雌二醇的痛苦或对抗可能会对伤害感受器或疼痛感知产生直接影响。ESR2配体在子宫内膜异位组织中作为雌激素拮抗剂在小鼠模型中显示出有希望的结果，也应被视为潜在的治疗药物。
选择性PGR调节剂（SPRM）是一种合成类固醇，在以组织特异性方式与PGR结合时发挥激动和拮抗作用。SPRM可诱导闭经，但不会导致雌激素水平降低或相关骨质流失。这些药剂也能观察到的减少孕激素治疗后异常子宫出血。主要作为孕酮拮抗剂的SPRM包括醋酸乌利司他（UPA）、阿索普利尼和米非司酮。在小鼠子宫内膜异位症模型中，UPA可减小病变大小，抑制细胞增殖，并诱导细胞凋亡。米非司酮还可以减少动物模型和患者的病变大小。与这些发现同时，对评估SRPM缓解子宫内膜异位症相关疼痛效果的10项随机对照试验的系统性回顾得出结论，米非司酮缓解痛经和性交困难，其他SPRM的有效性和安全性证据不足。SPRMs可能是一种很有前途的临床新型药物，但其长期疗效仍有待证明。与未患子宫内膜异位症的亲属相比，一级亲属患有子宫内膜异位症的女性患子宫内膜异位症的可能性高7倍。尽管有一些证据表明子宫内膜异位症可能是一种遗传性疾病，但迄今为止还没有生殖系或致病性体细胞突变的报道。尽管在卵巢子宫内膜异位症的上皮成分或深层过滤性子宫内膜异位症中偶尔发现核苷酸变异或突变，但基质细胞始终缺乏任何体细胞突变。子宫内膜异位症间质细胞的表观遗传学异常似乎是子宫内膜异位症发病机制和进展的主要贡献者。在这些表观遗传学异常中，ESR2启动子的差异甲基化似乎具有关键影响。从ESR1向ESR2显性的转变改变了雌二醇的反应，减弱了雌二醇对基质细胞中PGR的诱导，导致PGR亚型的表达降低。ESR1:ESR2比值降低可能重塑eMSC染色质组织，导致获得性遗传性孕酮抵抗。通过月经使腹膜反复暴露于表观遗传缺陷的eMSCs可促使子宫内膜异位病变的形成。在病变形成后，雌激素通过ESR2和促炎因子增加炎症和病变内子宫内膜异位细胞的存活。 子宫内膜异位症基质细胞表达全套类固醇生成酶和硫酸酯酶途径酶的能力导致大量的局部雌二醇产生。炎症和PGE2增加通过NR5A1向其启动子区移位诱导类固醇生成酶，包括芳香化酶和StAR，该启动子区与NR2F2竞争。这种级联反应的激活通过增加局部雌二醇与ESR2进行反馈，通过增加COX-2水平进一步加强炎症，并形成恶性循环（图3)，值得注意的是，不仅激素受体和性类固醇之间的相互作用，而且月经周期中激素水平的变化，都是这种表型的关键因素。SPRM似乎能有效缓解子宫内膜相关疼痛，而不会产生低雌激素状态，这表明反复月经和排卵可能比持续暴露雌激素对强化这种炎症环境更为关键。炎症环境的恶化可能会导致干细胞的表观遗传重新编程，并有助于长期克服孕酮抵抗。靶向ESR2、PGR和RAR的新型合成配体有望成为子宫内膜异位症的未来治疗手段。扩大我们对NR信号机制与激素波动的理解，可以在不影响生育的情况下指导其他新型非激素治疗剂的开发。（参考文献：略）下篇我们发出：（二）内异症是雌激素介导的免疫炎症反应，使之具有独一无二的特征（王静）。
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