早读 | 骨科抗凝剂应用不合理，看看你中招没有...

静脉栓塞症（VTE）是骨科手术患者术后较为严重的并发症，一旦发生其死亡率高达 60％，因此应用抗凝预防VTE势在必行^[1]，但中国对VTE的预防起步较晚，并未形成较为规范、完整的预防体系和方案，导致预防性抗凝药物不合理应用的不良事件时有发生。本文对此进行总结，并指出合理用药建议，以供临床参考。

目前骨科临床常用预防性抗凝药物主要有普通肝素、达肝素钠、低分子肝素钙、低分子肝素钠、那屈肝素钙、Xa因子抑制剂类（利伐沙班片等）、抗血小板药物等等。应用不合理主要是以下几种情况： 

导 读

一、品种选择不合理

调查发现，有部分骨科围术期患者首选阿司匹林作为预防性抗凝药物。由于阿司匹林是抗血小板药物，更适用于动脉血栓预防，因此阿司匹林仅应视为肝素类药物禁忌时的备选^[2]。临床使用低分子肝素、磺达肝癸钠、利伐沙班的患者存在严重肾功能损害时，应该选择应用普通肝素进行预防^[2-3]；

《指南》^[2]推荐，全髋关节置换术（THA）及全膝关节置换术（TKA）可应用低分子肝素或利伐沙班预防VTE，前者具有半衰期长、抗凝作用强及不良反应少等优点，后者安全性较高，是骨科大型手术的常规预防用药。

但若将利伐沙班用作抗血小板聚集、动脉硬化抗凝或应用髋部周围骨折手术（HFS）则属于超适应证用药。调查发现，临床确有HFS患者存在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）史且有出血高风险时而超说明书应用利伐沙班，建议临床医师应严格按药物的说明书进行选药治疗。

明确具有某抗凝药应用禁忌证的患者必须避免用该药抗凝防治。但调查发现有患者存在胃肠道出血接受THA治疗，给予低分子肝素钠预防用药，属于其禁忌证^[4]。

第8届美国临床药学学会(ACCP) 推荐出血高风险围术期患者采用足底静脉泵、间歇充气加压装置或梯度压力弹力袜等物理措施预防VTE^[5]，该法不干扰机体正常的凝血机制，不会引起手术部位的出血风险，但其预防VTE效果仍值得商榷。有研究5例围术期患者因存在较高的出血风险而给予物理预防，但仍有2例术后发生VTE。

另外，当患者的肌酐参数(CrCl)＜25mL/min时，不可再使用阿哌沙班；当CrCl＜30mL/min时，不可使用达比加群酯、依度沙班、依诺肝素、利伐沙班；当CrCl 30～50mL /min需降低依度沙班和利伐沙班剂量^[6]。这些选药要求常被部分临床医生忽视而导致不合理用药。

二、给药时机不合理

部分患者预防使用低分子肝素是在术前2h内，这样术中易发生出血风险。《指南》^[2]指出：一般在骨科大手术围手术期深静脉血栓（DVT）形成的高发期是术后24h内，但是越接近手术时间进行药物预防，发生出血的风险也越高。因此，确定DVT形成的药物预防开始时间应当慎重权衡风险与收益。骨科围术期预防性给予抗凝剂，普通肝素建议术前2h给药，低分子肝素则术前12h给药^[2]；利伐沙班手术后6～10h给药，磺达肝葵钠术后6～8h给药^[3]。

三、剂量、频次及疗程不合理

根据那屈肝素钙注射液的药品说明书，除特定高度VTE风险的手术(如髋关节、膝关节手术)围手术期预防需根据患者体重调整剂量，中、高度VTE风险的围术期患者均推荐1次/d，每次2 850 IU(0.3mL)，而那屈肝素钙注射液规格为每支0.4或0.6mL，骨科医师习惯开具1次1 支(0.4mL)的用药医嘱，导致预防给药剂量过大，增加出血风险。

低分子肝素钠预防中度血栓发生，术后5～7d每天上午皮下注射2 500 IU，7d内大多数患者可下地活动，个别或延长至1个月。对于高度血栓风险患者，术后每天晚餐后皮下注射低分子肝素钠5 000 IU直至下地活动，需5～7 d；或术后8～12h皮下注射低分子肝素钠2 500 IU，每天上午同法注射5 000 IU。

较青中年患者，老年患者存在高危血栓风险，若仍然采用术后皮下注射肝素钠2 500 IU并持续至下地活动，属于用法用量不当，可导致血栓事件发生^[7]。

对于无抗凝禁忌的骨科围手术期DVT患者，无论近端或远端DVT，均建议积极抗凝治疗，2次/d，每次85 IU/ kg，或根据体重0.1mL/10kg^[8-9]。而临床医师对于远端DVT大多不予重视，仅采用预防给药剂量，可能增加血栓蔓延至近端或诱发肺栓塞的风险。

部分骨科患者预防使用低分子肝素疗程<10天，最短1天。《指南》^[2]指出，对接受骨科手术患者，进行Caprini评估并排除药物禁忌后，可选择的抗凝药物有普通肝素、低分子肝素、华法林及新型口服抗凝药物，药物预防的疗程至少10天，必要时可延长至10～35天。

也有学者认为，抗凝药的预防疗程大多数骨科手术患者在术后7d的血液呈高凝状态，且其危险性可持续至少3个月，因而骨科大手术术后患者的预防用药的疗程至少10～14d，全髋关节置换术患者可延长至35d，预防用药持续时间不足10d则属于用药疗程不适宜或疗程不足^[10]。

四、老年围术期患者

抗凝剂该用没用

骨科手术的VTE危险分度对年龄有明确的分级标准：年龄＞60岁，手术时间＜45min、年龄40～60岁，手术时间＞45min均纳入高度～极高度危险，老年患者是骨科术后发生VTE的高危人群应予以抗凝剂预防。

实际调查骨科临床有个别患者超过65岁，且均为中大型手术，且存在机体功能显著降低，一定程度上增加手术难度并延长手术时长，符合高度～极高度危险分度。按照药品说明书及相关临床指南应当使用抗凝药物预防血栓或延缓其进展，但临床却没有给予抗凝剂预防。

五、2点提醒

（1）不同厂家抗凝剂不宜互换：同一产品厂家不同，势必存在生产工艺的差异，致使抗凝活性及药动学特征存在差异，即使经过生物等效性评价。因此建议同一疗程中无特殊情况不宜使用不同厂家抗凝剂互换^[11]。

（2）加强用药监护：老年患者多存在共患疾病，合并用药多，易增加围术期出血风险，建议择期手术，术前应停药1周。抗凝药物可有效降低VTE，但同时也增加了伤口愈合障碍，且除鱼精蛋白可以中和过量的低分子肝素钠，利伐沙班、磺达肝癸钠均无特异性解救药^[12]，增加临床出血风险，因此，临床用药过程中应加强用药监护。

虽大多数抗凝药说明书未直接提示肺炎史、肿瘤史患者用药风险，但因其长期服用抗炎药、抗癌药或免疫抑制剂，肝肾等主要脏器存在损害，应用抗凝药仍需谨慎。研究发现存在肺炎史、肿瘤史的老年患者发生VTE的比例较高，建议对于这类存在隐性出血风险者给予抗凝药后，需动态监测相关指标以降低出血风险。即使无禁忌证的老年患者使用低分子肝素，也需定期监测血小板计数，及时发现血小板减少症。

不少医院尚未开展凝血因子Ⅹa水平监测业务，对于特定人群如儿童、妊娠期妇女、极端体重患者、肾衰竭患者、有出血倾向或严重出血患者，更应加强临床症状监护。

骨科围手术期患者对镇痛治疗需求高，常不可避免地需联合应用非甾体抗炎药物（NSAID），期间应加强监测，减少出血不良反应；用药期间还需借助辅助检查，如监测血小板计数、血红蛋白和D-二聚体水平，进行外周血管彩超等，进行疗效及安全性的评价，确保患者用药安全、有效。

参考文献

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作者简介

常怡勇，河南省周口市第一人民医院药学部 副主任药师 执业药师，丁香园用药助手公众号优秀科普作者，自我药疗杂志(北京)特约撰稿人，赛柏蓝《基层医声公社》等多家医药科普公众号特约撰稿人，多家医药科普公众号特约审稿专家,河南省中医文化建设与科学普及分会常务委员，周口市医学会医疗事故技术鉴定专家，河南省中医药科普工作先进个人。个人公众号：《药聊斋》。《药聊斋》聊医论药，宣传合理用药知识，疾病防治方法，促进公众健康！