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6 月 23 日，辉瑞公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准 LITFULO ™（Ritlecitinib，利特昔替尼）用于治疗 12 岁及以上人群的严重斑秃。在斑秃治疗领域，这是 FDA 批准的第二种靶向免疫抑制剂，也是唯一一个针对患有严重斑秃的青少年的治疗方法。 利特昔替尼目前的年度标价为 49,000 美元，约合人民币 35 万元。 欧洲药品管理局（EMA）也已接受了利特昔替尼在相同患者人群中的上市授权申请，预计将于今年第四季度做出决定。此外，辉瑞已在中国、英国和日本完成了利特昔替尼的监管申请。  针对严重斑秃的青少年，第一且唯一 斑秃是一种自身免疫性疾病，免疫系统攻击身体的毛囊从而发生脱发。斑秃通常发生在头皮上，但也会影响眉毛、睫毛、面部毛发和身体的其他部位。 最常见的斑秃形式包括小片脱发、头皮毛发完全脱落（即全秃）或头皮、面部和体毛完全脱落（即普秃）。一般认为脱发面积 <25% 为轻度，25～49% 为中度，≥50% 为重度[1]。  根据 JAMA Dermatology 发表的一项研究，从 2016 年到 2019 年，美国 12 至 17 岁的人群，斑秃患病率和发病率在增加，并在 18 至 44 岁的成年早期达到顶峰[2]。流行病学研究显示我国斑秃的患病率为 0.27%[3]。 全球范围内，斑秃终生发病率约为 2%，超过 80% 的患者首次发病发生在 40 岁左右，40% 的患者首次发病发生在 20 岁左右，首次发病年龄越早，终生罹患广泛疾病的风险越高。[4] 而对于重症斑秃患者来说，目前尚无很好的治疗方法。根据《中国斑秃诊疗指南（2019）》，斑秃的治疗目的是控制病情进展、促使毛发再生、预防或减少复发，提高患者生活质量。 目前国内已获批准的针对斑秃主要的治疗方法包括外用、注射糖皮质激素，以及外用米诺地尔。在患者病情重或不宜系统应用糖皮质激素或对糖皮质激素无效的患者可酌情使用免疫抑制剂。 毛发覆盖率可达到 80% 或以上 利特昔替尼应运而生。 斑秃被认为是毛囊免疫特权的崩溃，使毛囊容易受到自然杀伤细胞和自反应性 CD8+T 细胞的攻击。全基因组关联研究发现，与自然杀伤细胞受体结合的蛋白质 UL16 结合蛋白 3（ULBP3）的过度表达与斑秃的发病机制有关。ULBP3 的过度表达会促进特定 T 细胞（细胞毒性分化簇 8 阳性（CD8+）NK 组 2D 阳性（NKG2D+）T细胞）对毛囊的攻击，从而导致毛囊萎缩。[5] 该 T 细胞则通过干扰素-γ （IFN-γ） 和白介素-15 （IL-15） 信号通路促进毛囊炎症，从而激活 Janus 激酶 （JAK）/信号转导器和转录激活子 （STAT） 分子途径。因此，JAK 抑制剂被提议用于治疗斑秃。[6] 上一个获 FDA 批准治疗斑秃的免疫抑制剂是礼来的巴瑞替尼。今年 3 月，礼来宣布巴瑞替尼正式获得国家药监局批准，用于成人重度斑秃的系统性治疗，是国内首个且唯一用于系统性治疗重度斑秃的创新靶向药物。 巴瑞替尼是 JAK1/JAK2 口服抑制剂，但并非所有患者都对巴瑞替尼有反应，而且临床试验也不包括青少年，因此斑秃患者的治疗需求仍未得到满足。  此外，TEC 家族包括五个成员，其中在 T 细胞中表达的主要 TEC 激酶 IL-2 诱导型 T 细胞激酶参与了在脱发患者头皮活化 T 细胞中发现的特定 T 细胞受体信号特征，因此该激酶也是该疾病药物开发的潜在靶点。 辉瑞本次获批的利特昔替尼是 JAK3 和 TEC 激酶家族中表达的酪氨酸激酶的高选择性抑制剂。 今年 4 月，利特昔替尼的 2b/3 期研究结果发表在《柳叶刀》杂志上。  「ALLEGRO 2b/3 期研究」是一项随机安慰剂对照双盲试验（ClinicalTrials.gov 登记编号为 NCT03732807），纳入了 18 个国家（包括中国）118 个研究机构 718 位 12 岁及以上患有斑秃且头皮脱发至少 50% 的斑秃患者。  ALLEGRO 2b/3 试验注册信息 患者被随机分配到口服利特昔替尼或安慰剂组，每日一次，为期 24 周；然后进行为期 24 周的延长期（见研究设计图）。主要终点是第 24 周经脱发严重程度工具（SALT）评分达到或低于 20 分。[7]  结果表明，接受利特昔替尼治疗的患者中有 23% 在 24 周后头皮毛发覆盖率达到 80% 或以上，而接受安慰剂治疗的患者这一比例仅为 1.6%。[7] 和目前的治疗方案相比：一项系统评价显示，接受 5mg/mL 曲安奈德注射液治疗的患者中有 80.9% 的毛发再生率超过 50% [8]。另一项 2019 年发表的论文显示，与安慰剂相比，5% 的局部米诺地尔在 6 个月时与 >50% 的头发再生的相关性高出 8 倍以上 [9]。 一年 35 万，不如去植发？ 利特昔替尼目前的年度标价为 49,000 美元，折合人民币约 35 万元。 市面上，巴瑞替尼（商品名：艾乐明®）标价是 1000 元左右/盒（2mg 28 片）。礼来官网对于艾乐明®治疗成人重度斑秃的推荐剂量为 2mg 每日一次；如果对治疗应答不足，用量可考虑加至 4mg 每日一次。如果以 2mg 计算，服用一年巴瑞替尼需要约 1.3 万元。 那么，植发呢？ 植发价格与移植毛囊单位有关，单个毛囊单位种植价格集中在 8～25 元之间。通常情况下，植发际线需要移植几百至上千个毛囊单位，大面积秃顶则需要种植 4000～5000 个毛囊单位。 以 1 个毛囊单位收费 10 元计算，植发际线约需要花费 1～2 万元，如果植发面积较大，手术费用或高达 4～5 万元。 目前，针对斑秃的其他许多药物也正在研究中。 2014 年初步研究结果发现， FDA 批准用于治疗骨髓疾病骨髓纤维化的口服药物鲁索利替尼（ruxolitinib）可使三名久治不愈且病情严重的患者恢复毛发生长。恒瑞医药的艾玛昔替尼（Ivarmacitinib）斑秃适应证也处于临床 Ⅲ 期阶段。 致谢：本文经 广东省人民医院皮肤科副主任医师 刘涛 专业审核 参考资料： [1] 中国斑秃诊疗指南（2019）[J].临床皮肤科杂志,2020,49（02）:69-72.DOI:10.16761/j.cnki.1000-4963.2020.02.002. [2] Mostaghimi A, Gao W, Ray M, et. al. Trends in Prevalence and Incidence of Alopecia Areata, Alopecia Totalis, and Alopecia Universalis Among Adults and Children in a US Employer-Sponsored Insured Population. JAMA Dermatol. 2023 Apr 1;159（4）:411-418. [3] 王婷琳，沈佚葳，周城，等. 中国六城市 AA 患病率调查[J]. 中华皮肤科杂志，2009，42(10)：668-670. [4] Villasante Fricke AC, Miteva M. Epidemiology and burden of alopecia areata: a systematic review. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2015 Jul 24;8:397-403. [5] https://go./drugs/DB14924 [6] Yan D, Fan H, Chen M, Xia L, Wang S, Dong W, Wang Q, Niu S, Rao H, Chen L, Nie X, Fang Y: The efficacy and safety of JAK inhibitors for alopecia areata: A systematic review and meta-analysis of prospective studies. Front Pharmacol. 2022 Aug 24;13:950450. [7] King B, Zhang X, Harcha WG, Szepietowski JC, Shapiro J, Lynde C, Mesinkovska NA, Zwillich SH, Napatalung L, Wajsbrot D, Fayyad R, Freyman A, Mitra D, Purohit V, Sinclair R, Wolk R. Efficacy and safety of ritlecitinib in adults and adolescents with alopecia areata: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2b-3 trial. Lancet. 2023 May 6;401（10387）:1518-1529. [8] Yee, Brittany E.; Tong, Yun; Goldenberg, Alina; Hata, Tissa (1 April 2020). "Efficacy of different concentrations of intralesional triamcinolone acetonide for alopecia areata: A systematic review and meta-analysis". Journal of the American Academy of Dermatology. 82 (4): 1018–1021. [9] Freire, PCB; Riera, R; Martimbianco, ALC; Petri, V; Atallah, AN (September 2019). "Minoxidil for patchy alopecia areata: systematic review and meta-analysis". Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. 33 (9): 1792–1799. [10] https://www./news/press-release/press-release-detail/fda-and-ema-accept-regulatory-submission-pfizers [11] https://www./index.html#/?path=new_release&aid=334 [12] https://classic./ct2/show/study/NCT03732807 [13] https://www./zh-cn/answer/139548?from=79539 [14] https://www.chinanews.com.cn/cj/2021/06-24/9506336.shtml |
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