【原】Nature子刊：CeA CART调节酗酒的性别差异

脑声常谈 2023-08-28 发布于上海

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2023年8月22日，澳大利亚弗洛里神经科学与心理健康研究所Leigh C. Walker团队在Neuropsychopharmacology杂志上发表名为“Cocaine and amphetamine regulated transcript (CART) mediates sex differences in binge drinking through central taste circuits”的文章揭示可卡因和安非他明调节转录物(CART)通过中枢味觉回路调节酗酒的性别差异。

酒精滥用占全球疾病负担的5.1%，其中狂饮是青少年和成年人最常见的酒精滥用形式，通常会受到压力、社会影响、愉悦/奖励和口味的推动。据报道，在酒精滥用和酒精依赖方面存在性别差异，并且在过去的二十年里，女性的酒精使用、狂饮和酒精使用障碍(AUD)率明显升高。因此，最近科研人员倾向于研究不良酒精使用行为的性别差异。神经肽可卡因和苯丙胺调节转录物(CART)由Cartpt基因编码，CART调节许多促进酒精消费的因素，包括压力/焦虑、奖励寻求/动机、口味和社会互动。然而，CART如何推动狂饮行为还有待确定。本文章作者调查了CART在狂饮中作用的潜在性别差异，以及驱动过度饮酒的潜在行为因素。

第一步：狂饮试验，训练小鼠摄入高水平的10% v/v乙醇、5% w/v蔗糖或10% v/v乙醇+5% w/v蔗糖。小鼠每周3次接触乙醇和/或蔗糖，一旦饮酒水平稳定(约10次)，小鼠将接受4小时的狂饮测试。这里作者首先探索了整体CART KO对雄性和雌性小鼠酒精狂饮的影响。结果显示，雄性CART KO小鼠在狂饮试验中增加了10% v/v乙醇的累积摄入量；相反，雌性CART KO小鼠的10% v/v乙醇累积摄入量减少，这显示出CART KO小鼠在狂饮中的性别二态性。然而，在5% w/v蔗糖或10% v/v乙醇+5% w/v蔗糖试验中，雄性和雌性CART KO小鼠和同窝出生的WT小鼠没有差异。以上结果表明CART对酒精狂饮具有两性异形效应。

图1 CART对酒精狂饮有两性异形效应

第二步：持续的酒精摄入和偏好试验，CART KO和WT小鼠连续10周接触含有乙醇和水(两瓶选择)，随着乙醇浓度的增加(v/v；5% 3周、10% 3周、15% 2周和20% 2周)，每天测量摄入量。此外，为确定乙醇的味道是否会改变雌性小鼠的消耗量，然后在乙醇瓶中添加蔗糖(1-5% w/v )，并每天测量摄入量。结果显示，相比于同窝出生WT小鼠，雌性CART KO小鼠的乙醇摄入量减少，对乙醇的偏好降低，且未观察到雌性CART KO小鼠和WT小鼠之间总液体摄入的差异。接下来评估用蔗糖补充酒精是否会以剂量相关的方式提高雌性小鼠减少的摄入量和偏好。与同窝出生WT小鼠相比，雌性CART KO小鼠对乙醇摄入和偏好的减少仅出现在1% w/v蔗糖补充时，而在2%和5% w/v蔗糖补充时，雌性CART KO小鼠对乙醇摄入和偏好与同窝出生WT小鼠没有差异。这些数据表明，增加酒精适口性可以提高雌性CART KO小鼠的酒精摄入和偏好。

图2 CART KO减少雌性小鼠的乙醇摄入和偏好，这可以通过补充蔗糖来提高

第三步：口味偏好试验。乙醇的味道取决于使用的浓度，在较低浓度(3–16% v/v)下，乙醇引起的主要是苦味，甜味的强度要低得多。因此，作者测试了小鼠雄/雌性CART KO和WT小鼠对不同味觉物质的消耗和偏好：甜(糖精)、咸(NaCl)、酸(柠檬酸)和苦(奎宁)，浓度每天增加，不同溶液之间有3天的洗脱期。并且为了确定苦味是否导致雌性CART KO小鼠的消耗量改变，随后在奎宁(0.01% w/ v)瓶中补充蔗糖(1–5% w/v)，并每天测量摄入量。结果显示，雄/雌性CART KO和WT小鼠具有相当的甜味、咸味和酸味溶液的摄入量。然而与WT小鼠相比，雌性CART KO小鼠奎宁摄入量减少，但在奎宁中补充蔗糖逆转了这种现象。这表明雌性CART KO小鼠酒精消耗量的减少是通过对苦味的敏感性驱动的。

图3雌性CART KO小鼠的奎宁摄入量减少，可以通过补充蔗糖来提高

最后，中央杏仁核(CeA)与味觉感知密切相关，并在囊部和侧部密集表达CART，但CeA CART如何通过味觉变化影响酒精摄入仍不清楚。为了测试CeA CART信号是否调节酒精狂饮，作者在狂饮测试之前中和了CeA中的CART信号(CART抗体双侧输注到小鼠的CeA中)。结果显示，CeA内CART中和对狂饮试验中雄鼠的总乙醇摄入量没有影响，但降低了雌鼠的总乙醇摄入量。为了确定这种行为是否是由雌性小鼠的酒精味道驱动的，作者在10% v/v的乙醇中补充了5% w/v的蔗糖。结果发现CeA CART信号的中和对10% v/v乙醇+5% w/v蔗糖的摄入量没有影响。这表明CeA CART信号的中和减少了雌性小鼠的狂饮，但可以通过补充蔗糖来增强。